A béta amiloid (AB) vagy béta amiloid peptid (ABP) a 39-43 aminosav és 4-6 kDa molekulatömegű peptideknek adott név, amelyek feldolgozásuk során az amiloid prekurzor fehérje (APP) metabolizmusának a terméke amiloidogén úton.
Az amiloid (keményítő-szerű) kifejezés arra a tényre utal, hogy ennek a proteinnek a lerakódása hasonlít a keményítő-granulátumhoz, amelyet először láttak a tartalék növényi szövetekben. Manapság ezt a kifejezést olyan peptidekkel és fehérjékkel társítják, amelyek az idegrendszerben egy adott rostmorfológiát alkalmaznak.
A béta-amiloid peptid szerkezete (Saját munka, a Wikimedia Commons segítségével)
Az ABP megfelel az APP fehérje transzmembrán C-terminális szegmensének. Az APP-t kódoló gén a 21. kromoszómán található, és alternatív splicingon megy keresztül, ami a protein különböző izoformáit eredményezi.
A különböző variánsok vagy izoformák a testben expresszálódnak. A domináns agy izoform az, amelyben nincs a szerin proteáz gátló domén.
Kis mennyiségű ABP fontos szerepet játszik az idegsejtek fejlődésében és a kolinerg átvitel szabályozásában, ami nélkülözhetetlen a központi idegrendszerben. Bősége a szintézis és a bomlás közötti egyensúlytól függ, amelyet enzimatikusan szabályoznak.
A veleszületett és a késői Alzheimer-kór patofiziológiai markereinek fontos része az ABP-vel kapcsolatos, különösen a szenilis plakkok kialakulásával, idegsejtekben történő túlzott lerakódásuk, fibrilláris kusza vagy kusza képződése és a szinaptikus degeneráció miatt.
Eredet
Az ABP az APP prekurzor fehérje enzimatikus hasításából származik, amelyet az agyban magas szinten expresszálnak és komplex módon gyorsan metabolizálnak.
Ez a fehérje az 1. típusú transzmembrán glikoproteinek családjába tartozik, és funkciója úgy tűnik, hogy vezikuláris receptorként működik a Kinesin I motoros fehérje számára. A szinapszis, az idegrendszeri transzport és a vasionok sejtkivitelének szabályozásában is részt vesz.
Az APP fehérjét az endoplazmatikus retikulumban szintetizálják, glikozilálják és eljuttatják a Golgi komplexhez, hogy ezt követően szállító vezikulumokba csomagolják, amelyek a plazmamembránhoz továbbítják.
Ennek egyetlen transzmembrán doménje, hosszú N-terminális vége és egy kis intracelluláris C-terminális része van. Enzimatikusan kétféle módon dolgozzák fel: a nem-amiloidogén út és az amiloidogén út.
A nem-amiloidogén úton az APP fehérjét a membrán α- és γ-szekretázok hasítják le, amelyek feloldják az oldható szegmenst és a transzmembrán fragmenst, felszabadítva a C-terminális részt, amely valószínűleg lebontja a lizoszómákat. Azt mondják, hogy nem amiloidogén, mivel egyik szakasz sem hozza létre a teljes ABP peptidet.
Az amiloidogén út ezzel ellentétben a BACE1 β-szekretáz és a y-szekretáz komplex szekvenciális hatását is magában foglalja, amelyek szintén integrális membránfehérjék.
Az α-szekretáz által indukált hasítás felszabadítja az SAPPα néven ismert fehérje fragmenst a sejt felületéről, és a C-terminálisból kevesebb, mint 100 aminosavból álló szegmenst hagy be a membránba.
Ezt a membránrészt β-szekretáz hasítja, amelynek termékét többször is feldolgozhatja a y-szekretáz komplex, különféle hosszúságú fragmenseket eredményezve (43-51 aminosav).
A különböző peptidek különböző funkciókat látnak el: némelyek áthelyezhetők a magba, genetikai szabályozás szerepét gyakorolva; mások úgy tűnik, hogy részt vesznek a koleszterin membránon keresztüli szállításában, míg mások részt vesznek az idegrendszeri aktivitásra toxikus plakkok vagy csomók kialakulásában.
Szerkezet
Az AB peptid primer aminosav-szekvenciáját 1984-ben fedezték fel az Alzheimer-kórban szenvedő betegek amiloid plakkjainak összetevőinek tanulmányozásával.
Mivel a γ-szekretáz komplex véletlenszerű vágásokat hajthat végre a β-szekretáz által felszabadított szegmensekben, sokféle ABP molekula létezik. Mivel szerkezetüket nem lehet kristályosítani szokásos módszerekkel, úgy gondolják, hogy azok a belsőleg nem strukturált fehérjék osztályába tartoznak.
A nukleáris mágneses rezonanciát (NMR) alkalmazó vizsgálatokból származó modellek megállapították, hogy sok AB peptidnek másodlagos szerkezete van egy α-hélix formájában, amely kompaktabb formákká alakulhat ki attól a környezettől függően, ahol megtalálható.
Mivel ezeknek a molekuláknak a felületének körülbelül 25% -a erős hidrofób jellegű, gyakori olyan félstabil tekercsek megfigyelése, amelyek β-hajtogatással járnak, amelyek alapvető szerepet játszanak az ilyen peptidek aggregációs állapotában.
toxicitás
Ezen fehérjék neurotoxikus hatásai mind az oldható formákkal, mind az oldhatatlan aggregátumokkal összefüggésben vannak. Az oligomerizáció intracellulárisan megy végbe, és a nagyobb konglomerátumok a legfontosabb elemei a szenilis plakkok és neurofibrilláris kusza kialakulásának, amelyek a neuropatológiák, mint például az Alzheimer-kór fontos markerei.
ABP-rostok szerkezete (Boku wa Kage, a Wikimedia Commons-n keresztül)
Az APP gének, valamint a feldolgozásuk során részt vevő szekretázt kódoló gének mutációi az AB peptid tömeges lerakódását okozhatják, amelyek különböző amyloidopathiákat idézhetnek elő, beleértve a holland amyloidopathiát.
Kiemelésre került az ABP szerepe a gyulladásos válaszadók és a szabad gyökök felszabadításában, amelyek a sejthalál kaszkádjának kiváltásával káros hatással vannak a központi idegrendszerre. Ugyancsak idegi túlnövekedést okoz, oxidatív stresszt indukál, és elősegíti a gliasejtek aktiválását.
Az AB peptid bizonyos formái salétromsav képződését és a kalciumionok túlzott beáramlását idézik elő a sejtekben azáltal, hogy növelik a ryanodin receptorok expresszióját az idegsejtekben, ami végül sejthalállal végződik.
Az agyi erekben történő felhalmozódása cerebro-amiloid angiopathia néven ismert, és az ér-összehúzódást és az érrendszeri veszteséget okozza.
Így nagy koncentrációkban, az idegen toxicitás mellett, az ABP felhalmozódása gyengíti az agyi véráramot és felgyorsítja az idegrendszeri működési zavarokat.
Mivel az ABP prekurzor fehérjét a 21. kromoszómán kódolják, a Down-szindrómás betegek (akiknek ezen a kromoszómában triszómiája van), ha elérték az előrehaladott életkorot, hajlamosabbak az AB peptiddel kapcsolatos betegségekre.
Irodalom
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, V. N., Glabe, CG (2016). Strukturális különbségek az amiloid béta-oligomerek között. Biokémiai és biofizikai kutatási közlemények, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., és Collin, F. (2018). Oxidatív stressz és az amiloid béta-peptid Alzheimer-kórban. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K. és Xu, HE (2017). Béta amiloid: Szerkezet, biológia és szerkezet-alapú terápiás fejlesztés. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., és Mayor, F. (1993). A nem-dementált idős egyének B-amiloid lerakódásaival kapcsolatos sejttani patológia. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). A RAGE és az amiloid-béta peptid neurotoxicitása Alzheimer-kórban. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Az amiloid bétapeptid: A gyógyszerész perspektívájának szerepe az Alzheimer-kórban és a rostosodásban. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J. és Higgins, G. (1992). Alzheimer-kór: Az amiloid kaszkád hipotézis. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., és Llibre, J. (2002). Amiloid bétapeptid, TAU fehérje és Alzheimer-kór. Rev Cubana Invest Biomed, 21. (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., és Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-béta: döntő tényező az Alzheimer-kórban. Orvosi alapelvek és gyakorlat, 24. (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Az agy amiloid pókhálójának tisztítása. Neuron, 32, 177–180.
- Yao, ZX és Papadopoulos, V. (2002). A béta-amiloid funkciója a koleszterin transzportban: vezet neurotoxicitáshoz. A FASEB Journal, 16 (12), 1677–1679.