ERITROPOETIN (EPO): JELLEMZŐK, TERMELÉS, FUNKCIÓK - BIOLÓGIA - 2026

Az eritropoetin, a hemopoietin vagy az EPO egy olyan glikoprotein hormon funkció (citokin), amely felelős az eritrociták vagy a vörösvértestek ősöi sejtek proliferációjának, differenciálódásának és túlélésének szabályozásában a csontvelőben, azaz eritropoiesisben.

Ez a protein a hematopoietikus folyamatokat szabályozó különféle növekedési faktorok egyike, amely révén a pluripotens őssejtek egy kis csoportjából a vérben található sejtek képződnek: mind vörösvértestek, mind fehérvérsejtek, mind limfociták. Vagyis a mieloid és a limfoid vonal sejtjei.

A hemopoiesist ábrázoló diagram, amely magában foglalja az eritrociták képződésének folyamatát vagy az eritropoiesist, ahol az eritropoetin hat (Forrás: OpenStax College a Wikimedia Commonson keresztül)

Jelentősége a sejtek funkcionális jelentőségében rejlik, amely elősegíti a szaporodást, a differenciálódást és az érést, mivel az eritrociták felelősek az oxigén szállításáért a tüdőből a test különböző szöveteihez.

Az eritropoetin volt az első klónozott növekedési faktor (1985-ben), és a veseelégtelenség okozta vérszegénység sikeres kezelésére való alkalmazását jelenleg az Amerikai Élelmezési és Gyógyszerügynökség (FDA) hagyta jóvá.

Carnot és Deflandre több mint 100 évvel ezelőtt javasolta azt az elképzelést, hogy az eritropoiesist egy humorális faktor (a keringésben jelen lévő oldható faktor) szabályozza, amikor a szérummal kezelt nyulakban a vörösvértestek növekedésének pozitív hatásait tanulmányozták. vérszegénységű állatok.

Bonsdorff és Jalavisto azonban csak 1948-ban vezették be az "eritropoetin" kifejezést, hogy leírják a humorális tényezőt, amely konkrétan befolyásolja az eritrociták képződését.

jellemzők

Az eritropoetin egy fehérje, amely a glikoprotein családból származik. Savas pH-on stabil, molekulatömege körülbelül 34 kDa.

Körülbelül 193 aminosavat tartalmaz, köztük egy 27 maradék hidrofób N-terminális régiót, amelyet ko-transzlációs feldolgozással távolítanak el; és egy argininmaradék a 166. pozícióban, amely szintén elveszik, tehát a keringő protein 165 aminosavat tartalmaz.

Szerkezetében két diszulfid hidak képződése látható a 7-161 és a 29-33 helyzetben lévő ciszteinmaradékok között, amelyek kapcsolódnak a működéséhez. Több vagy kevesebb, mint 50% alfa-heliklikából áll, amelyek nyilvánvalóan részt vesznek egy gömbös régió vagy rész kialakulásában.

40% szénhidrátot tartalmaz, amelyet három N-oligoszacharid-lánc képvisel, amelyek különböző aszparaginsavmaradékokhoz kapcsolódnak (Asp), és egy O-lánc kapcsolódik egy szerinmaradékhoz (Ser). Ezek az oligoszacharidok elsősorban fukozból, mannózból, N-acetil-glükozaminból, galaktózból és N-acetil-neuraminsavból állnak.

Az EPO szénhidrát régiója számos szerepet tölt be:

- Alapvető fontosságú biológiai aktivitásához.

- Megvédi az oxigén szabad gyökök által okozott lebomlástól és károktól.

- Az oligoszacharid láncok szükségesek az érett fehérje kiválasztásához.

Emberekben az ezt a fehérjét kódoló gén a 7. kromoszóma hosszú karjának a közepén, a q11 – q22 régióban található; egyetlen példányban található egy 5,4 kb méretű régióban, öt exonnal és négy intronnal rendelkezik. A homológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy szekvenciája 92% -ban azonos a többi főemlősé, és 80% -a bizonyos rágcsálókéval.

Termelés

A magzatban

A magzati fejlődés során az eritropoietint főként a máj termeli, de megállapítást nyert, hogy ugyanebben a szakaszban az ezt a hormont kódoló gén bőségesen expresszálódik a vese nephronok középső részén is.

A felnőttnél

A születés után, a teljes szülés utáni szakaszban, a hormon alapvetően a vesékben termelődik. Pontosabban, a kéreg sejtjein és a vesesejtek felületén.

A máj a postnatális stádiumokban is részt vesz az eritropoietin előállításában, amelyből a teljes keringő EPO-tartalom kb. 20% -a ürül ki.

Egyéb extrarenális szervek, amelyekben eritropoetintermelést detektáltak, a perifériás endotélsejtek, érrendszeri simaizomsejtek és inzulintermelő sejtek.

Néhány EPO szekréciós központ létezik a központi idegrendszerben is, ideértve a hippokampust, agyképet, agyi endoteliális sejteket és az asztrocitákat.

Az eritropoetintermelés szabályozása

Az eritropoietin termelését nem közvetlenül a vérben található vörösvértestek száma, hanem a szövetek oxigénellátása szabályozza. A szövetek oxigénhiánya stimulálja az EPO és receptorainak képződését a májban és a vesében.

A génexpressziónak ez a hipoxia-mediált aktiválása a transzkripciós faktorok családjának aktiválásának eredménye, amelyet hipoxia-indukálható faktorként (HIF-1) hívnak.

A hypoxia tehát számos olyan fehérjekomplex képződését indukálja, amelyek különféle funkciókat látnak el az eritropoetin expresszió aktiválásában, és amelyek közvetlenül vagy közvetve kötődnek az olyan tényezőkhöz, amelyek az aktivációs szignált az EPO gén promóterére fordítják, stimulálva annak transzkripcióját..

Más stresszorok, például hipoglikémia (alacsony vércukorszint), az intracelluláris kalciumszint emelkedése vagy a reaktív oxigénfajok jelenléte szintén kiváltják a HIF-1 útvonalat.

A cselekvés mechanizmusa

Az eritropoietin hatásmechanizmusa meglehetősen bonyolult, és elsősorban attól függ, hogy képes-e stimulálni a sejtek proliferációjában részt vevő különféle jelző kaszkádokat, amelyek viszont más tényezők és hormonok aktiválódásához kapcsolódnak.

Egy egészséges felnőtt emberi testében egyensúly van a vörösvértestek vagy eritrociták előállítása és elpusztulása között, és az EPO részt vesz ezen egyensúly fenntartásában az eltűnő eritrociták kicserélésével.

Ha a szövetekben rendelkezésre álló oxigénmennyiség nagyon alacsony, akkor az eritropoetint kódoló gén expressziója növekszik a vesékben és a májban. Az ingert nagy tengerszint feletti magasságok, hemolízis, súlyos vérszegénység, vérzés vagy szén-monoxid hosszantartó expozíciója is adhatja.

Ezek a körülmények hipoxia állapotot okoznak, amely fokozza az EPO szekrécióját, és így nagyobb számú vörösvértestet termel, és a vérkeringésben lévő retikulociták hányada is növekszik, amelyek az eritrociták egyik kóros sejtjei.

Kinek működik az EPO?

Az eritropoiesisben az EPO elsősorban a vörösvértestekben levő progenitor sejtek (eritrocitikus progenitorok) proliferációjában és differenciálódásában vesz részt, de aktiválja a mitoert a proerythroblastokban és a bazofil eritroblasztokban, valamint felgyorsítja a a csontvelő retikulocitái.

Az első szint, amelyen a protein működik, a csontvelőben képződött prekurzor sejtek programozott sejthalálának (apoptózisának) megakadályozása, amelyet az ebben a folyamatban részt vevő tényezőkkel történő gátló kölcsönhatás útján ér el.

Hogyan működik?

Az eritropoetinre reagáló sejteknek specifikus eritropoetinreceptoruk van, amelyeket eritropoetinreceptornak vagy EpoR-nek hívnak. Miután a fehérje komplexet képez a receptorával, a jel továbbadódik a sejtbe: a sejtmag felé.

A jelátvitel első lépése egy olyan konformációs változás, amely akkor következik be, amikor a protein kötődik a receptorához, amely ugyanakkor más aktivált receptormolekulákhoz is kötődik. Közülük a Janus-tirozin-kináz 2 (Jack-2).

A továbbiakban aktivált útvonalak között, amelyek után a Jack-2 közvetíti az EpoR receptor tirozin maradványainak foszforilációját, a MAP kináz és protein kináz C útvonal, amely aktiválja a transzkripciós faktorokat, amelyek növelik a specifikus gének expressziója.

Jellemzők

Mint az organizmusokban levő sok hormonális tényezőnek, az eritropoetin nem korlátozódik egyetlen funkcióra. Ezt számos vizsgálat segítségével kiderült.

Amellett, hogy az eritrociták proliferációs és differenciálódási tényezőjeként működik, amelyek nélkülözhetetlenek a gázok véráramban történő szállításában, úgy tűnik, hogy az eritropoietin további kiegészítő funkciókat is ellát, amelyek nem feltétlenül kapcsolódnak a sejtek proliferációjának és differenciálódásának aktiválásához.

A sérülések megelőzésében

A tanulmányok azt sugallták, hogy az EPO megakadályozza a sejtkárosodást, és bár annak mechanizmusai nem pontosan ismertek, úgy gondolják, hogy megakadályozhatja az apoptotikus folyamatokat, amelyeket az alacsony oxigénfeszültség vagy annak hiánya, a gerjesztő toxicitás és a szabad gyököknek való kitettség okoz.

Apoptózisban

Az apoptózis megelőzésében való részvételét a jelző kaszkádokban meghatározó tényezőkkel való kölcsönhatásban tanulmányozták: Janus-tirozin-kináz 2 (Jak2), kaszpáz 9, kaszpáz 1 és kaszpáz 3, glikogén-szintáz kináz-3β, a apoptotikus proteázok 1 (Apaf-1) és mások.

Funkciók más rendszerekben

Részt vesz a celluláris gyulladás gátlásában néhány gyulladást elősegítő citokin, például interleukin 6 (IL-6), tumorekróziós faktor alfa (TNF-α) és monocita kemo-vonzó protein 1 gátlásával.

Az érrendszerben kimutatták, hogy együttműködik az integritásának megőrzésében és új kapillárisok kialakításában a meglévő erekből érrendszer nélküli területeken (angiogenezis). Ezenkívül megakadályozza a vér-agy gát permeabilitását sérülések során.

Úgy gondolják, hogy stimulálja a szülés utáni neovaszkularizációt azáltal, hogy elősegítő sejtek mozgását növeli a csontvelőből a test többi részébe.

Fontos szerepet játszik az idegi progenitor sejtek fejlődésében a KB nukleáris faktor aktiválása révén, amely elősegíti az ideg őssejtek termelődését.

Más citokinekkel együttműködve az EPO "moduláló" szerepet játszik a megakariociták és a granulociták monocitáinak proliferációs és differenciálódási útjainak szabályozásában.

Irodalom

1. Despopoulos, A., és Silbernagl, S. (2003). A fiziológia színes atlasza (5. kiadás). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Eritropoetin: felépítés, termelés ellenőrzése és működése. Élettani áttekintés, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Az eritropoetin molekuláris biológiája. Internal Medicine, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Az eritropoetintermelés szabályozása. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C. és Mayeux, P. (1998). Az eritropoetin biológiája. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F. és Zhong, Z. (2005). Az eritropoetin új kutatási lehetőségei. JAMA, 293 (1), 1–6.