SZFINGOLIPIDEK: JELLEMZŐK, FUNKCIÓK, CSOPORTOK, SZINTÉZIS - BIOLÓGIA - 2026

A szfingolipidek a biológiai membránokban levő lipidek három fő családjának egyike. A glicerofoszfolipidekhez és a szterinekhez hasonlóan amfipátiás molekulák, amelyek hidrofil poláris régióval és hidrofób apoláris régióval rendelkeznek.

Elsőként 1884-ben írta le Johann LW Thudichum, aki három szfingolipidet (szfingomyelin, cerebrosidok és cerebroszulfatid) írt le, amelyek a három ismert osztályba tartoznak: foszfo-szfingolipidek, semleges és savas glikoszfingolipidek.

Alejandro Porto, a Wikimedia Commons segítségével

A glicerofoszfolipidektől eltérően a szfingolipidek nem a glicerin-3-foszfát molekulán épülnek fel, mint a fő gerinc, hanem a szfingozinból, egy hosszú szénhidrogénlánccal ellátott amino-alkoholból származó vegyületek, amidkötéssel összekapcsolva.

A bonyolultság és a sokféleség szempontjából legalább 5 különféle bázistípus ismert az emlősök szfingolipidei számára. Ezekhez a bázisokhoz több mint 20 különféle típusú zsírsav kapcsolódhat, különböző hosszúságú és telítettség-fokozattal, a poláris csoportok sokféle variációja mellett.

A biológiai membránok körülbelül 20% -ban tartalmaznak szfingolipideket. Ezeknek a sejtekben változatos és fontos funkciói vannak, a strukturális és a jelátvitelig, valamint a különféle celluláris kommunikációs folyamatok vezérlésétől kezdve.

Ezeknek a molekuláknak az eloszlása ​​az organellek funkciójától függően változik, ahol megtalálják őket, de a szingolipidek koncentrációja általában a plazmamembrán külső egyrétegében sokkal magasabb, mint a belső egyrétegű és más rekeszekben.

Az emberekben legalább 60 faj szfingolipid található. Ezek közül sok az idegsejtek membránjainak fontos alkotóelemei, mások fontos szerkezeti szerepet játszanak, vagy részt vesznek többek között a jelátvitelben, felismerésben, a sejtek differenciálódásában, a patogenezisben, a programozott sejthalálban.

E struktúra

A szfingolipidek általános szerkezete. LHcheM, a Wikimedia Commonsból

Az összes szfingolipid L-szerinből származik, amelyet egy hosszú láncú zsírsavval kondenzálva képezik a szingioid bázist, amelyet hosszú láncú bázisnak (LCB) is neveznek.

A leggyakoribb bázisok a szfinganin és a szfingozin, amelyek csak egymástól térnek el a transz kettős kötés jelenlétében a szfingozin zsírsav 4. és 5. szénatomja között.

A szfingozin 1., 2. és 3. szénatomja szerkezetileg analóg a glicerofoszfolipidek glicerinszénatomjával. Amikor egy zsírsav az amidkötések révén kapcsolódik a szfingozin szén 2-hez, ceramid képződik, amely egy olyan molekula, amely nagyon hasonlít a diacil-glicerinhez és képviseli a legegyszerűbb szfingolipidet.

Ezeknek a lipideknek a hidrofób régióit alkotó hosszú láncú zsírsavak nagyon változatosak lehetnek. A hossza 14 és 22 szénatom között változhat, amelyek eltérő telítettségűek lehetnek, általában a 4 és 5 szénatom között.

A 4. vagy 6. helyzetben lehetnek hidroxilcsoportok és kettős kötések más pozíciókban, vagy akár ágak, például metilcsoportok.

jellemzők

Az amidkötésekkel a ceramidokkal összekapcsolt zsírsavláncok általában telítettek és általában hosszabbak, mint a glicerofoszfolipidekben találhatóak, ami kritikusnak tűnik biológiai aktivitásuk szempontjából.

A szfingolipid váz megkülönböztető jellemzője, hogy semleges pH-nál nettó pozitív töltésük lehet, ez a lipidmolekulák között ritka.

Az aminocsoport pKa értéke azonban egy egyszerű aminhoz viszonyítva alacsony, 7 és 8 között, tehát a molekula egy része nem töltődik el fiziológiai pH-értéken, ami magyarázhatja ezeknek a "szabad" mozgását az kettősrétegeket.

A szfingolipidek hagyományos osztályozása a ceramid molekula többszöri módosításaiból származik, különösen a poláris fejcsoportok helyettesítése szempontjából.

Jellemzők

A szfingolipidek nélkülözhetetlenek állatokban, növényekben és gombákban, valamint egyes prokarióta szervezetekben és vírusokban.

- Szerkezeti funkciók

A szfingolipidek módosítják a membránok fizikai tulajdonságait, ideértve azok folyékonyságát, vastagságát és görbületét. Ezen tulajdonságok modulálása közvetlenül befolyásolja a membránfehérjék térbeli szerveződését is.

Lipid "tutajokban"

A biológiai membránokban dinamikus, kevésbé folyékony mikrodomének detektálhatók, amelyeket koleszterin és szfingolipid molekulák alkotnak, lipid rafteknek nevezzük.

Ezek a struktúrák természetben fordulnak elő, és szorosan kapcsolódnak az integrált fehérjékhez, a sejtfelszíni receptorokhoz és a jelző fehérjékhez, transzporterekhez és más proteinekhez, amelyek glikozil-foszfatidil-inozitol (GPI) horgonyokkal vannak ellátva.

-Signage funkciók

Jelző molekulákként működnek, amelyek második hírvivőként vagy szekretált ligandumként működnek a sejtfelszíni receptorok számára.

Másodlagos hírvivőként részt vehetnek a kalcium homeosztázisának szabályozásában, a sejtnövekedésben, a tumorigenezisben és az apoptózis elnyomásában. Ezenkívül számos integrált és perifériás membránfehérje aktivitása függ a szingolipidekkel való kapcsolatuktól.

A sejtek és a sejt és a környezet közötti sok interakció függ a szfingolipidek különböző poláris csoportjainak a plazmamembrán külső felületének való kitettségétől.

A glikoszfingolipidek és a lektinek kötődése döntő jelentőségű a mielin axonokhoz történő asszociációjában, a neutrofilek tapadásában az endotéliumhoz stb.

Az anyagcserének melléktermékei

A legfontosabb jelző szfingolipidek a hosszú láncú bázisok vagy a szfingozinok és a ceramidok, valamint ezek foszforilezett származékai, például a szfingozin-1-foszfát.

Számos szfingolipid anyagcseretermékei aktiválják vagy gátolják több downstream célpontot (protein-kinázok, foszfoprotein-foszfatázok és mások), amelyek szabályozzák a komplex sejtes viselkedést, például növekedést, differenciálódást és apoptózist.

-Mint a receptorok a membránban

Egyes kórokozók glikoszfingolipideket használnak receptorként, hogy közvetítsék a gazdasejtekbe történő bejutást, vagy virulencia faktorokat továbbítsanak számukra.

Kimutatták, hogy a szfingolipidek számos celluláris eseményben részt vesznek, mint például szekréció, endocitózis, kemotaxis, neurotranszmisszió, angiogenezis és gyulladás.

A membrán-kereskedelemben is részt vesznek, és így befolyásolják a receptorok internalizálódását, rendezését, mozgását és a szekréciós vezikulák fúzióját, válaszul a különböző ingerekre.

Szfingolipid csoportok

A szfingolipidek három alkategóriája létezik, amelyek mind ceramidból származnak, és poláris csoportok szerint különböznek egymástól, nevezetesen: szfingomielinek, glikolipidek és gangliozidok.

szfingomielin

Sphingomilein. Fekete: szfingozin. Piros: foszfokolin. Kék: zsírsav.

Ezek poláris fejcsoportként foszfogolint vagy foszfoetanol-amint tartalmaznak, tehát foszfolipidekké és glicerofoszfolipidekkel együtt osztályozzák őket. Természetesen hasonlítanak a háromdimenziós szerkezetű és általános tulajdonságokkal rendelkező foszfatidil-kolinokhoz, mivel nincs töltésük a sarki fejükön.

Ezek az állati sejtek plazmamembránjaiban vannak jelen, és különösen bőségesen vannak a mielinben, amely egy bizonyos neuronok axonjait körülvevő és szigetelő hüvely.

Semleges glikolipidek vagy glikoszfingolipidek (ingyenes)

glikolipiddel Wpcrosson, a Wikimedia Commonsból

Ezeket elsősorban a plazmamembrán külső felületén találják meg, és egy vagy több cukrot tartalmaznak, mint egy poláris fejcsoportot, közvetlenül kapcsolódva a ceramid részének 1. szénatomjának hidroxilcsoportjához. Nincsenek foszfátcsoportok. Mivel a pH 7-nél nincs töltés, semleges glikolipideknek nevezzük.

A cerebrosidek egyetlen cukormolekulával kapcsolódnak a ceramidhoz. A galaktózt tartalmazó anyagok a nem idegszövet sejtek plazmamembránjaiban találhatók. A globoszidok glikoszfingolipidek, amelyek két vagy több cukrot tartalmaznak, általában D-glükózt, D-galaktozot vagy N-acetil-D-galaktozamint.

Savas gangliozidok vagy glikoszfingolipidek

A GM1 gangliozid szerkezete

Ezek a legösszetettebb szfingolipidek. Poláris fejcsoportként oligoszacharidokat tartalmaznak, és egy vagy több terminális N-acetil-muraminsav-maradékot, más néven sziálsavat. A sziálsav a gangliozidok számára negatív töltést ad pH 7-nél, ami megkülönbözteti őket a semleges glikoszfingolipidektől.

A szfingolipidek ezen osztályának nómenklatúrája a sziálsav maradékok mennyiségétől függ a poláris fej oligoszacharid részében.

Szintézis

A hosszú láncú alapmolekulát, vagy a szfingozint az endoplazmatikus retikulumban (ER) szintetizálják, és ezen lipidek fejéhez a poláris csoport hozzáadása később a Golgi komplexben történik. Emlősökben a szfingolipidek bizonyos szintézise szintén előfordulhat a mitokondriumokban.

Miután befejezték a szintézisüket a Golgi-komplexben, a szfingolipideket a vezikula-közvetített mechanizmusokon keresztül más sejtrekeszekbe szállítják.

A szfingolipidek bioszintézise három alapvető eseményből áll: hosszú láncú bázisok szintéziséből, a ceramidok bioszintéziséből zsírsav amidkötés révén történő összekapcsolásával, végül pedig komplex szfingolipidek képződésével a poláris csoportok uniójának a szfingoid bázis 1. szénatomján.

A de novo szintézisen kívül a szfingolipidek kialakulhatnak a hosszú szénláncú bázisok és a ceramidok forgalmával vagy újrahasznosításával is, amelyek táplálhatják a szfingolipidek medencéjét.

A ceramid csontváz szintézise

A ceramid, a szfingolipidek gerincének bioszintézise egy palmitoil-CoA molekula és egy L-szerin dekarboxilációs kondenzációjával kezdődik. A reakciót hetero-dimeres szerin-palmitoil-transzferáz (SPT) katalizálja, amely a piridoxál-foszfáttól függ, és a termék 3-keto-dihidroszifingosin.

Ezt az enzimet gátolja a β-halogén-L-alaninok és az L-cikloserinek. Az élesztőben két gén kódolja, míg az emlősökben három gén található ennek az enzimnek. Az aktív hely az endoplazmatikus retikulum citoplazmatikus oldalán helyezkedik el.

Az első enzim szerepe megőrizte az összes vizsgált organizmust. Vannak azonban különbségek a taxonok között, amelyek az enzim szubcelluláris elhelyezkedésével kapcsolatosak: a baktériumok citoplazmatikusak, az élesztők, növények és állatok endoklazmás retikulumában vannak.

A 3-ketoszfinganint ezt követően NADPH-függő 3-ketoszfinganin-reduktáz redukálja, hogy szfinganint kapjon. A dihidroceramid-szintáz (szfinganin-N-acil-transzferáz) ezután acetilálja a szfinganint, hogy dihidroceramidot kapjon. A ceramidot ezután dihidroceramid deszaturáz / reduktáz formájában állítják elő, amely transz-kettős kötést vezet be a 4-5-es helyzetben.

Az emlősökben a ceramid-szintázok számos izoformája létezik, amelyek mindegyike egy bizonyos zsírsav-láncot köt a hosszú láncú bázisokhoz. Ezért a ceramid-szintázok és más enzimek, az elgázok képezik a szfingolipidek zsírsavjainak sokféleségének fő forrását.

Fajlagos szfingolipid képződés

A szfingomielint szintetizálják egy foszfoholin foszfatidil-kolinból ceramidbe történő átvitelével, felszabadítva a diacil-glicerint. A reakció összekapcsolja a szfingolipid és a glicerofoszfolipid jelátviteli útvonalakat.

A foszfoetanol-amin-ceramidot foszfatidil-etanol-aminból és ceramidból szintetizálják a szingomielin szintézissel analóg reakcióban, és kialakulása után metionizálhatják a szingomielinné. Az inozit-foszfát-ceramidokat foszfatidil-inozitolból átészterezéssel állítják elő.

A glükozfingolipideket elsősorban a Golgi komplexben módosítják, ahol a specifikus glikoziltranszferáz enzimek részt vesznek az oligoszacharid láncok hozzáadásában a ceramidváz hidrofil régiójában.

Anyagcsere

A szfingolipidek lebontását a glükohidro-zázok és a szingomielinázok enzimek hajtják végre, amelyek felelősek a poláris csoportok módosításainak eltávolításáért. Másrészt a ceramidázok a hosszú láncú bázisokat regenerálják a ceramidokból.

A gangliozidokat egy sor lizoszomális enzim bomlik le, amelyek a cukor egységek lépésről lépésre történő eltávolítását katalizálják, végül ceramidot állítva elő.

Egy másik lebomlási út a szfingolipidek internalizálása az endocitikus vezikulumokban, amelyeket visszajuttatnak a plazmamembránhoz vagy szállítanak lizoszómákba, ahol specifikus sav-hidrolázok lebontják azokat.

Nem minden hosszú láncú bázist újrahasznosítanak, az endoplazmatikus retikulumnak útja van végső lebomlásához. Ez a lebomlásmechanizmus az LCB-k acilezése helyett foszforilezésből áll, és olyan jelzőmolekulákat eredményez, amelyek oldódó szubsztrátok lehetnek az olyan láz enzimek számára, amelyek az LCB-foszfátot hasítják aciloaldehidek és foszfoetanol-amin előállításához.

Szabályozás

Ezen lipidek metabolizmusát különféle szinteken szabályozzák, ezek egyike a szintézisért felelős enzimek, transzláció utáni módosításai és alloszterikus mechanizmusai.

Egyes szabályozó mechanizmusok sejtspecifikusak, akár a sejtfejlődés pillanatának szabályozására, amelyben előállítják őket, akár a meghatározott jelekre adott válaszként.

Irodalom

1. Bartke, N., és Hannun, Y. (2009). Bioaktív szfiningolipidek: Metabolizmus és működés. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sphingolipid homeosztázis az endoplazmatikus retikulumban és azon túl. Cold Spring Harbor perspektívák a biológiában, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH és Hannun, YA (2004). Az egyszerű szfingolipidek komplex élete. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., és Campopiano, DJ (2018). Sphingolipid bioszintézis az emberben és a mikrobákban. Természetes termékjelentések, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S. és Futerman, AH (2007). A szfingolipidek és a glikoszfingolipidek metabolizmusa és működése. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. kiadás). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membránszerkezeti biológia: biokémiai és biofizikai alapokkal. Cambridge University Press. Visszakeresve a www.cambridge.org/9780521856553 webhelyről
8. Merrill, AH (2011). A szfingolipid és a glikoszfingolipid metabolikus útjai a szfingolipidómia korszakában. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger Biokémiai alapelvek. Omega Editions (5. kiadás).
10. Vance, JE és Vance, DE (2008). A lipidek, lipoproteinek és membránok biokémiája. A New Comprehensive Biochemistry 36. kötetében (4. kiadás). Elsevier.