SH2 DOMAIN: JELLEMZŐK, FELÉPÍTÉS ÉS FUNKCIÓK - BIOLÓGIA - 2025

Az SH2 domén (Src Homology 2) egy evolúcióban erősen konzervált protein domén, és több mint 100 különböző fehérjében van jelen, amelyek közül a legjelentősebb az src oncoprotein, amely részt vesz a sejtben a jelátviteli folyamatban.

A domén funkció kötődik a célfehérjék foszforilált tirozin szekvenciáinak; Ez az unió számos olyan jelet vált ki, amelyek szabályozzák a gének expresszióját. Ezt a domént a tirozin-foszfatáz enzimben is megtalálják.

Az SH2 doméneket általában olyan más doménekkel együtt találják meg, amelyeket a jelátviteli útvonalakhoz társítottak. Az egyik leggyakoribb interakció az SH2 és SH3 doméntel való kapcsolat, amely úgy tűnik, hogy részt vesz a prolinban gazdag szekvenciákkal való kölcsönhatás szabályozásában.

A fehérjék tartalmazhatnak egyetlen SH2 domént vagy egynél többet, mint például a GAP protein és a foszfoinositol-3-kinázok p85 alegységének esetében.

Az SH2 domént a gyógyszeripar széles körben vizsgálta annak érdekében, hogy gyógyszereket állítson elő többek között a betegségek, például rák, allergiák, autoimmun betegségek, asztma, AIDS, csontritkulás elleni küzdelem érdekében.

jellemzők

Az SH2 domén körülbelül 100 aminosavból áll, amelyek kapcsolódnak katalitikus doménekhez. A legnyilvánvalóbb példa a tirozin-kináz enzimek, amelyek felelősek a foszfátcsoportnak az ATP-ből a tirozin aminosavmaradékokba történő átviteléért.

Ezen túlmenően az SH2 doménekről nem katalitikus doménekről számoltak be, mint például crk, grb2 / sem5 és nck.

Az SH2 domének jelen vannak a magasabb eukariótákban, és javasolták, hogy élesztőben is megjelenjenek. A baktériumokkal kapcsolatban az Escherichia coli-ban az SH2 doménekre emlékeztető modulról számoltak be.

Az src fehérje az első felfedezett tirozin-kináz, amely mutációkor valószínűleg részt vesz a kinázaktivitás szabályozásában, és ezen fehérjék kölcsönhatásának elősegítésében a sejten belüli más komponensekkel.

Miután felfedezték a domének a scr fehérjében, az SH2 domént számos nagymértékben változatos fehérjében azonosítottuk, ideértve a protein tirozin kinázokat és a transzkripciós faktorokat.

Szerkezet

Az SH2 domén felépítését olyan technikák alkalmazásával fedezték fel, mint a röntgendiffrakció, a kristályok és az NMR (nukleáris mágneses rezonancia), amelyek közös mintákat találtak a vizsgált SH2 domének másodlagos szerkezetében.

Az SH2 domén öt erősen konzervált motívumot tartalmaz. A generikus domén β-maglemezekből áll, amelyek anti-párhuzamos β-lemezek szomszédos szomszédos részei, két α-hélix szegélyezik.

A levél egyik oldalán és az N-terminális αA régióban az aminosavmaradékok részt vesznek a peptidek kötődésének koordinálásában. A fehérjék többi tulajdonsága azonban a vizsgált domének között meglehetősen változó.

A szénterminális részben az izoleucin maradék található a harmadik helyzetben, és hidrofób zsebet képez az SH2 domén felületén.

Fontos tulajdonság a két régió létezése, amelyek mindegyike sajátos funkcióval rendelkezik. Az első α-hélix és a β lap közötti terület a foszfotirozin felismerési hely.

Hasonlóképpen, a β-lemez és a terminális szén α-spirálja közötti régió alkot egy régiót, amely felelős a foszfotirozin terminális szén-maradékaival való kölcsönhatásért.

Jellemzők

Az SH2 domén funkciója a tirozin aminosav maradékok foszforilációs állapotának felismerése. Ez a jelenség döntő jelentőségű a jelátvitel során, amikor a sejtön kívül található molekulát a membránon lévő receptor felismeri, és a sejt belsejében dolgozza fel.

A jelátvitel rendkívül fontos szabályozó esemény, amelyben a sejt reagál az extracelluláris környezet változásainak. Ez a folyamat az egyes molekuláris hírvivőkben található külső jelek membránján keresztüli transzdukciójának köszönhető.

A tirozin-foszforiláció a protein-protein kölcsönhatások egymást követő aktiválásához vezet, ami megváltoztatja a gén expresszióját vagy megváltoztatja a sejtválaszot.

Az SH2 doméneket tartalmazó fehérjék részt vesznek az alapvető sejtes folyamatokhoz kapcsolódó szabályozási folyamatokban, mint például a citoszkeletális átrendeződés, a homeosztázis, az immunválaszok és a fejlődés.

Evolúció

Az SH2 domén jelenlétéről a Monosiga brevicollis primitív egysejtű organizmusban számoltak be. Úgy gondolják, hogy ez a domén invariáns jelátviteli egységként alakul ki a tirozin-foszforiláció kezdetén.

Arra gondolunk, hogy a domén ősi elrendezése arra szolgál, hogy a kinázokat szubsztrátjaihoz irányítsák. Így az organizmusok bonyolultságának növekedésével az SH2 domének az evolúció során új funkciókat szereztek, mint például a kinázok katalitikus doménjének alloszterikus szabályozása.

Klinikai következmények

X-hez kapcsolódó limfoproliferatív

Néhány mutált SH2 domént betegséget okozónak azonosítottak. Az SAP SH2 doménjében bekövetkező mutációk X-kapcsolt limfoproliferatív betegséget okoznak, amely bizonyos vírusokkal szembeni érzékenység nagymértékű növekedését és így a B-sejtek ellenőrizetlen proliferációját okozza.

A proliferáció azért következik be, mert az SH2 domének mutációja a B és a T sejtek közötti jelátviteli utak meghibásodását okozza, ami vírusfertőzésekhez és ellenőrizetlen B sejt növekedéshez vezet.Ez a betegség magas halálozási arányt mutat.

X-kapcsolt agammaglobulinemia

Hasonlóképpen, a Bruton protein-kináz SH2 doménjének strut mutációi felelősek az agammaglobulinemia nevű állapotért.

Ez az állapot kapcsolódik az X kromoszómához, jellemzi a B-sejtek hiányát és az immunoglobulin koncentráció drámai csökkenését.

Noonan szindróma

Végül, a tirozin-foszfatáz 2 fehérje SH2 doménjének N-terminális régiójában levő mutációk okozzák a Noonan-szindrómát.

Ezt a patológiát főként a szívbetegség, a lassabb növekedési sebesség miatt fellépő rövid testtartás, valamint az arc- és csontváz rendellenességek jellemzik. Ezenkívül a betegség a vizsgált esetek egynegyedében mentális és pszichomotoros retardációt mutathat.

Irodalom

1. Berg, JM, Stryer, L. és Tymoczko, JL (2007). Biokémia. Megfordítottam.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., és Knapp, S. (2009). SH2 domének: a nem-receptor receptor tirozin-kináz aktivitásának modulátorai. Jelenlegi vélemény a strukturális biológiában, 19. (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (szerk.). (2015). Sh Domains: Felépítés, mechanizmusok és alkalmazások. Springer.
4. Sawyer, TK (1998). Src homológia - 2 domain: felépítés, mechanizmusok és gyógyszer-felfedezés. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 jelátviteli fehérjék. Jelenlegi vélemény a genetika és fejlesztés területén, 4. cikk (1), 25–30.