- jellemzők
- Szerkezet
- Jellemzők
- Evolúció
- Klinikai következmények
- X-hez kapcsolódó limfoproliferatív
- X-kapcsolt agammaglobulinemia
- Noonan szindróma
- Irodalom
Az SH2 domén (Src Homology 2) egy evolúcióban erősen konzervált protein domén, és több mint 100 különböző fehérjében van jelen, amelyek közül a legjelentősebb az src oncoprotein, amely részt vesz a sejtben a jelátviteli folyamatban.
A domén funkció kötődik a célfehérjék foszforilált tirozin szekvenciáinak; Ez az unió számos olyan jelet vált ki, amelyek szabályozzák a gének expresszióját. Ezt a domént a tirozin-foszfatáz enzimben is megtalálják.
Az SH2 doméneket általában olyan más doménekkel együtt találják meg, amelyeket a jelátviteli útvonalakhoz társítottak. Az egyik leggyakoribb interakció az SH2 és SH3 doméntel való kapcsolat, amely úgy tűnik, hogy részt vesz a prolinban gazdag szekvenciákkal való kölcsönhatás szabályozásában.
A fehérjék tartalmazhatnak egyetlen SH2 domént vagy egynél többet, mint például a GAP protein és a foszfoinositol-3-kinázok p85 alegységének esetében.
Az SH2 domént a gyógyszeripar széles körben vizsgálta annak érdekében, hogy gyógyszereket állítson elő többek között a betegségek, például rák, allergiák, autoimmun betegségek, asztma, AIDS, csontritkulás elleni küzdelem érdekében.
jellemzők
Az SH2 domén körülbelül 100 aminosavból áll, amelyek kapcsolódnak katalitikus doménekhez. A legnyilvánvalóbb példa a tirozin-kináz enzimek, amelyek felelősek a foszfátcsoportnak az ATP-ből a tirozin aminosavmaradékokba történő átviteléért.
Ezen túlmenően az SH2 doménekről nem katalitikus doménekről számoltak be, mint például crk, grb2 / sem5 és nck.
Az SH2 domének jelen vannak a magasabb eukariótákban, és javasolták, hogy élesztőben is megjelenjenek. A baktériumokkal kapcsolatban az Escherichia coli-ban az SH2 doménekre emlékeztető modulról számoltak be.
Az src fehérje az első felfedezett tirozin-kináz, amely mutációkor valószínűleg részt vesz a kinázaktivitás szabályozásában, és ezen fehérjék kölcsönhatásának elősegítésében a sejten belüli más komponensekkel.
Miután felfedezték a domének a scr fehérjében, az SH2 domént számos nagymértékben változatos fehérjében azonosítottuk, ideértve a protein tirozin kinázokat és a transzkripciós faktorokat.
Szerkezet
Az SH2 domén felépítését olyan technikák alkalmazásával fedezték fel, mint a röntgendiffrakció, a kristályok és az NMR (nukleáris mágneses rezonancia), amelyek közös mintákat találtak a vizsgált SH2 domének másodlagos szerkezetében.
Az SH2 domén öt erősen konzervált motívumot tartalmaz. A generikus domén β-maglemezekből áll, amelyek anti-párhuzamos β-lemezek szomszédos szomszédos részei, két α-hélix szegélyezik.
A levél egyik oldalán és az N-terminális αA régióban az aminosavmaradékok részt vesznek a peptidek kötődésének koordinálásában. A fehérjék többi tulajdonsága azonban a vizsgált domének között meglehetősen változó.
A szénterminális részben az izoleucin maradék található a harmadik helyzetben, és hidrofób zsebet képez az SH2 domén felületén.
Fontos tulajdonság a két régió létezése, amelyek mindegyike sajátos funkcióval rendelkezik. Az első α-hélix és a β lap közötti terület a foszfotirozin felismerési hely.
Hasonlóképpen, a β-lemez és a terminális szén α-spirálja közötti régió alkot egy régiót, amely felelős a foszfotirozin terminális szén-maradékaival való kölcsönhatásért.
Jellemzők
Az SH2 domén funkciója a tirozin aminosav maradékok foszforilációs állapotának felismerése. Ez a jelenség döntő jelentőségű a jelátvitel során, amikor a sejtön kívül található molekulát a membránon lévő receptor felismeri, és a sejt belsejében dolgozza fel.
A jelátvitel rendkívül fontos szabályozó esemény, amelyben a sejt reagál az extracelluláris környezet változásainak. Ez a folyamat az egyes molekuláris hírvivőkben található külső jelek membránján keresztüli transzdukciójának köszönhető.
A tirozin-foszforiláció a protein-protein kölcsönhatások egymást követő aktiválásához vezet, ami megváltoztatja a gén expresszióját vagy megváltoztatja a sejtválaszot.
Az SH2 doméneket tartalmazó fehérjék részt vesznek az alapvető sejtes folyamatokhoz kapcsolódó szabályozási folyamatokban, mint például a citoszkeletális átrendeződés, a homeosztázis, az immunválaszok és a fejlődés.
Evolúció
Az SH2 domén jelenlétéről a Monosiga brevicollis primitív egysejtű organizmusban számoltak be. Úgy gondolják, hogy ez a domén invariáns jelátviteli egységként alakul ki a tirozin-foszforiláció kezdetén.
Arra gondolunk, hogy a domén ősi elrendezése arra szolgál, hogy a kinázokat szubsztrátjaihoz irányítsák. Így az organizmusok bonyolultságának növekedésével az SH2 domének az evolúció során új funkciókat szereztek, mint például a kinázok katalitikus doménjének alloszterikus szabályozása.
Klinikai következmények
X-hez kapcsolódó limfoproliferatív
Néhány mutált SH2 domént betegséget okozónak azonosítottak. Az SAP SH2 doménjében bekövetkező mutációk X-kapcsolt limfoproliferatív betegséget okoznak, amely bizonyos vírusokkal szembeni érzékenység nagymértékű növekedését és így a B-sejtek ellenőrizetlen proliferációját okozza.
A proliferáció azért következik be, mert az SH2 domének mutációja a B és a T sejtek közötti jelátviteli utak meghibásodását okozza, ami vírusfertőzésekhez és ellenőrizetlen B sejt növekedéshez vezet.Ez a betegség magas halálozási arányt mutat.
X-kapcsolt agammaglobulinemia
Hasonlóképpen, a Bruton protein-kináz SH2 doménjének strut mutációi felelősek az agammaglobulinemia nevű állapotért.
Ez az állapot kapcsolódik az X kromoszómához, jellemzi a B-sejtek hiányát és az immunoglobulin koncentráció drámai csökkenését.
Noonan szindróma
Végül, a tirozin-foszfatáz 2 fehérje SH2 doménjének N-terminális régiójában levő mutációk okozzák a Noonan-szindrómát.
Ezt a patológiát főként a szívbetegség, a lassabb növekedési sebesség miatt fellépő rövid testtartás, valamint az arc- és csontváz rendellenességek jellemzik. Ezenkívül a betegség a vizsgált esetek egynegyedében mentális és pszichomotoros retardációt mutathat.
Irodalom
- Berg, JM, Stryer, L. és Tymoczko, JL (2007). Biokémia. Megfordítottam.
- Filippakopoulos, P., Müller, S., és Knapp, S. (2009). SH2 domének: a nem-receptor receptor tirozin-kináz aktivitásának modulátorai. Jelenlegi vélemény a strukturális biológiában, 19. (6), 643–649.
- Kurochkina, N. (szerk.). (2015). Sh Domains: Felépítés, mechanizmusok és alkalmazások. Springer.
- Sawyer, TK (1998). Src homológia - 2 domain: felépítés, mechanizmusok és gyógyszer-felfedezés. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
- Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 jelátviteli fehérjék. Jelenlegi vélemény a genetika és fejlesztés területén, 4. cikk (1), 25–30.