HEPARÁN-SZULFÁT: FUNKCIÓK, SZINTÉZIS, KAPCSOLAT A BETEGSÉGEKKEL - BIOLÓGIA - 2026

A heparán-szulfát extracelluláris mátrix proteoglikán. Ezen kívül különféle sejtek sejtfelületén létezik, ideértve a bőr fibroblasztokat és az aorta falát. A heparán-szulfát szabad formában vagy különféle heparán-szulfát-proteoglikánok (HSPG) létrehozásával található meg.

Az ismert HSPG-k között szerepelnek azok, amelyek a sejtmembránok részét képezik (syndecanes), azok, amelyek a sejtmembránhoz vannak rögzítve (glypicans), és azok, amelyek képezik az extracelluláris mátrixot (perlecan, agrin és a XVIII kollagén).

A heparán-szulfát kémiai szerkezete: Forrás: Roland Mattern

A heparán-szulfát, akárcsak a heparin, a glikozaminoglikáncsalád része. Valójában szerkezetükben nagyon hasonlóak, de a kis különbségek miatt eltérő funkciókkal bírnak.

Bőséges D-glükuronsav egységekből áll, N-acetil-glükozamin alegységekkel többször és felváltva. Ezenkívül tartalmaz D-glükozamin maradékokat, amelyek szulfatálhatók vagy acetilezhetők.

A heparán-szulfát bizonyos fehérjékhez nagyon specifikusan kötődik, ezeket angolul rövidítésként HSBP-nek hívják (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

A HSBP-k heterogén fehérjék, amelyek mindegyike különféle fiziológiás folyamatokhoz kapcsolódik, mint például: immunrendszer, az extracelluláris mátrix strukturális fehérjei, a sejtkapcsolódás, a morfogenezis, a lipid-metabolizmus vagy a sejtek helyreállítása.

Ebben az értelemben megemlíthetők a heparán-szulfáttal kötődő struktúrák közül néhány: citokinek, kemokinek, véralvadási faktorok, növekedési faktorok, komplement fehérjék, kollagén rostok, vitronektin, fibronektin, transzmembrán receptorok (TLR4) vagy fehérjék sejtadhézió, többek között.

Jellemzők

Az extracelluláris mátrixban lévő heparán-szulfát képes kölcsönhatásba lépni különböző molekulákkal, például magának a mátrixnak a fehérjéivel és a növekedési faktorokkal.

A heparán-szulfátról azt állítják, hogy 1) mentes 2) vagy kapcsolódik a HSBP-khez az extracelluláris mátrixban vagy a sejtmembránok felületén, a körülményektől és igényektől függően.

Amikor szabadon működik, a fragmentumok oldódó formát öltenek fel. A heparán-szulfát hasznos gyulladásokban vagy szöveti károsodásokban, így hozzájárul a szövetek helyreállításához fiziológiai körülmények között.

Dendritikus sejt szinten képes a TLR4 receptorokat kötni és aktiválni. Ez arra indítja a dendritikus sejtet, hogy érleljék és antigént bemutató sejtként végezzék funkcióit.

A szívfibroblasztok is rendelkeznek ezekkel a receptorokkal, és ezen a szinten aktiválódásuk elősegíti az interleukin-1 (IL1-ß) növekedését, valamint az ICAM-1 és a VCAM-1 receptorok expresszióját. Ez azt mutatja, hogy aktívan részt vesz a szívszövet javításában.

Másrészt a heparán-szulfát megvédi a vaszkuláris endotélium integritását. Ezen a szinten a legszembetűnőbb tevékenységek a következők: szabályozza a lipidek mennyiségét az endotéliumban, tárolja a növekedési faktorokat és részt vesz a szuperoxid diszmutáz enzim kötődésében az endotéliumon (antioxidáns hatás).

Mindezek a funkciók megakadályozzák a fehérjék extravaszkulációját az extravaszkuláris térben.

Szintézis

A heparán-szulfátot a legtöbb sejt szintetizálja, különösen a fibroblasztok.

Úgy gondolják azonban, hogy az érrendszer endotélsejtjei alapvető szerepet játszanak a véralvadás és a trombózisos folyamatok szabályozásában.

Látható, hogy számos tevékenysége a vérlemezke-aggregáció gátlásával, az alvadás aktiválásával és feloldódásával jár a plazminogén aktiválásával.

Ezért feltételezik, hogy ezek a sejtek legalább ötféle heparán-szulfátot szintetizálnak, és néhányuk bizonyos alvadási faktorokhoz kötődik. A heparán-szulfát szintézisében részt vevő enzimek között szerepelnek a glikoziltranszferázok, a szulfotranszferázok és az epimeráz.

Heparán-szulfát és rák

Mind a heparán-szulfát, mind a heparán-szulfát proteoglikánok (HSPG) különböző mechanizmusokban vesznek részt, amelyek elősegítik egyes onkogén patológiákat.

Ezenkívül azt látták, hogy a HSPG túlzott mértékben expresszálódik többek között emlő-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrákban.

Az érintett tényezők között szerepelnek a heparán-szulfát és a HSGP bioszintézisének rendellenességei, mindkét molekula szerkezeti változásai, intervenció az apoptózis szabályozásában, az immunrendszer kijátszásának stimulálása, a heparanázok fokozott szintézise.

Bioszintézis rendellenességek és szerkezeti változások

Úgy gondolják, hogy a heparán-szulfát-bioszintézis rendellenessége vagy a HSPG-k szerkezeti változásai befolyásolhatják bizonyos típusú daganatok és szilárd daganatok kialakulását és progresszióját.

Az onkogén indukció egyik mechanizmusa a fibroblast növekedési faktor receptorok túlzott stimulálása módosított HSPG-vel; ezáltal növeli a rákos sejtek mitotikus kapacitását és DNS-szintézisét (tumor angiogenezis).

Hasonlóképpen, a vérlemezke-eredetű növekedési faktor receptorok stimulálására is hat, hasonló következményekkel jár.

Az apoptózis szabályozása

A heparán-szulfát és a HSPG szintén kritikus szerepet játszanak a sejtek apoptózisának szabályozásában, valamint a sejt öregedésében (öregedés).

Az immunrendszer elkerülése

Egy másik érintett mechanizmus az a képesség, hogy elnyomja a sejtes választ, elősegítve a tumor előrehaladását az immunrendszer kijátszása miatt.

Ezenkívül a heparán-szulfát-proteoglikánok a rák jelenlétének biomarkereiként is szolgálhatnak, és viszont felhasználhatók specifikus ellenanyagokkal vagy más gyógyszerekkel végzett immunterápia célpontjaként.

Ezek befolyásolják a veleszületett immunitást is, mivel ismert, hogy az NK sejtek rákos sejtek ellen aktiválódnak, amikor HSGP-hez kötődnek, a ligandum felismerése révén a természetes citotoxikus receptor (NCR) által.

A rákos sejtek azonban elősegítik a heparanáz enzimek növekedését, ami az NK gyilkos sejtreceptorok és a HSGP (NCR-HSPG) közötti kölcsönhatás csökkenéséhez vezet.

Megnövelt sejtdifferenciáció

Végül a heparán-szulfát és a módosított HSPG szerkezete összefügg a sejtek differenciálódásának állapotával. A módosított heparán-szulfát molekulákat túlexpresszáló sejtekről ismert, hogy csökkentik a differenciálódási képességet és növelik a szaporodási képességet.

A heparán-szulfát lebomlása

Bizonyos enzimek, például heparanázok, metalloproteinázok fokozott szintézise, ​​valamint a reaktív oxigén fajok és a leukociták hatása a heparán-szulfát és a HSPG lebontásával jár.

A megnövekedett heparánok megsemmisítik az endotélium integritását és növelik a rák metasztázisának valószínűségét.

Vírus receptor

Úgy gondolják, hogy a heparán-szulfát-peptidoglikán részt vehet a HPV-vírus sejtfelülethez történő kötődésében. Ennek ellenére még mindig sok ellentmondás van.

A herpesvírus esetében a kép sokkal tisztább. A herpeszvírus felszíni fehérjéivel, VP7 és VP8 nevű fehérjékkel rendelkezik, amelyek a sejtfelszínen lévő heparán-szulfát-maradékokhoz kötődnek. Ezt követően a fúzió megtörténik.

Másrészről, dengue-fertőzés esetén a vírus sejthez történő kötődését a heparán-szulfát negatív töltései részesítik előnyben, amely vonzza a vírust.

Ezt fő receptorként használják, megkönnyítve a vírus megközelítését a sejt felületére, és később kötődnek egy olyan receptorhoz, amely lehetővé teszi a vírus bejutását a sejtbe (endocitózis).

Hasonló mechanizmus fordul elő a légzőszervi szintetikus vírusok esetében, mivel a vírus felszíni G-protein kötődik a heparán-szulfáthoz, majd a kemokinreceptorhoz (CX3CR1). Így sikerül a vírus bejutni a gazdasejtbe.

A heparán-szulfát és az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór kapcsolatai

Ezen betegségek tanulmányozása során a kutatók megállapították, hogy a Tau fehérje rostjainak intracelluláris degradációja vagy megváltozása történik, amikor heparán-szulfát-peptidoglikánokhoz kötődnek.

Úgy tűnik, hogy a mechanizmus hasonló a prionok által lebomláshoz. Ez olyan neurodegeneratív rendellenességeket okoz, amelyeket tauopathiáknak és szinukleopátiáknak neveznek, mint például Alzheimer, Pick-kór, Parkinson vagy Huntington-kór.

Irodalom

1. Heparán-szulfát. Wikipédia, a szabad enciklopédia. 2019. április 8., 14:35 UTC. 2019. augusztus 5., 03:27 a wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparán-szulfát és heparán-szulfát proteoglikánok a rákos megbetegedésekben és a progresszióban. Első endokrinol (Lausanne). 2018; 9: 483. Elérhető a következő címen: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparán-szulfátok: szerkezeti vizsgálatok és kémiai módosítások. 1992. A tézis a Buenos Aires-i Egyetemen kémiai doktori fokozat megszerzésére terjesztett elő. Elérhető a következő helyen: digitális könyvtár.
4. García F. Az immunobiológia alapjai. 1997. első kiadás. Mexikói Nemzeti Autonóm Egyetem. Elérhető a következő címen: books.google.co.ve
5. „Tauopátiával.” Wikipédia, a szabad enciklopédia. 2018. november 7., 09:37 UTC. 2019. augusztus 9., 14:45 en.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue vírus: felépítés és vírusciklus. Megfertőzni. 2011-ben; 15 (1): 33-43. Elérhető a scielo.org oldalon
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Az emberi légzőszervi szintetikus vírus patogenezise kockázati tényező a gyermekkori asztma kialakulásában? Az UNAM Orvostudományi Karának folyóirata. 2018; 61 (3): 17-30. Elérhető a következő oldalon: medigraphic.com