INFLAMASOME: AKTIVÁLÁS ÉS FUNKCIÓK - BIOLÓGIA - 2026

A inflammaszóma egy komplex, amely a sejt-citoszolban található több fehérje doménből áll, és amelynek feladata, hogy receptorként és érzékelőként szolgáljon a veleszületett immunrendszer számára. Ez a platform védőgát a patogén mikroorganizmusok belépése ellen, amely a kaszpáz-1 aktiválása által közvetített gyulladásos reakciót vált ki.

Több, egerekkel végzett tanulmány kimutatta a gyulladásgátló szerepét a súlyos közegészségügyi betegségek megjelenésében. Ezért tanulmányozták a gyulladást okozó gyógyszerek kidolgozását a gyulladásos betegségek javítására.

Az inflamaszóma felépítése. Írta: Haitao Guo, a Wikimedia Commonsból.

Az inflammaszómák gyulladásos, autoimmun és neurodegeneratív betegségeket indukálnak, mint például a sclerosis multiplex, az Alzheimer és a Parkinson kór. Csakúgy, mint az anyagcsere-rendellenességek, például atherosclerosis, 2. típusú cukorbetegség és elhízás.

Felfedezését kutatók egy csoportja készítette Dr. Tschopp irányítása alatt (Martinon 2002). Ennek a szerkezetnek a kialakulása az immunválasz indukciójának köszönhető, amelynek célja a patogén mikroorganizmusok kiküszöbölése vagy a celluláris gyulladásos folyamatok érzékelőjeként és aktivátoraként való működése.

Ennek a platformnak az összeszerelése a procaspase-1 vagy a procaspase-11 stimulálását eredményezi, amely kaszpáz-1 és kaszpáz-11 kialakulását idézi elő. Ezek az események interleukin-1 béta (IL-1β) és interleukin-18 (IL-18) elnevezésű interleukin-1 proinflammatorikus citokinek termeléséhez vezetnek, amelyek proIL-1β-ból és proIL-18-ból származnak.

A gyulladásos izomomák fontos struktúrák, amelyeket számos PAMP (kórokozóval összefüggő molekuláris mintázat) és DAMP (károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintázat) aktivál. Elősegítik az interleukin-1 béta (IL-1β) és az interleukin-18 (IL-18) proinflammatorikus citokinek hasítását és felszabadulását. Nukleotid-kötő domén receptor (NLR) vagy AIM2, ASC és kaszpáz-1 képezi őket.

A gyulladásos aktiválás

A gyulladásos katonák a sejt citoszoljában jelennek meg. Az ilyen típusú válasz gyanús ágensek, például PAMP és DAMP jelenlétének köszönhető (Lamkanfi et al., 2014). A citoplazmatikus nukleotid-kötő domén (NLR) család receptorok aktiválása megteremti a komplexet.

Néhány példa az NLRP1, NLRP3 és NLRC4, valamint más receptorok, például az úgynevezett hiányzó melanoma 2 (AIM2). Ezen a csoporton belül a gyulladásos anyag, amelyet nagyobb mértékben értékeltek, az NLRP3, mivel a patofiziológiai jelentõs szerepet játszik a fertõzõ és gyulladásos folyamatokban. Az ASC adapterfehérje és a kaszpáz-1 effektorfehérje szintén részt vesz.

NLRP3 születése

Az NLRP3 gyulladásos reakció egy olyan jelcsoportra reagál, amely baktériumok, gombák, protozoális vagy vírusos komponensek lehetnek. Csakúgy, mint más tényezők, például az adenozin-trifoszfát (ATP), a szilícium-dioxid, húgysav, bizonyos pórusokat indukáló toxinok (Halle 2008). Az NLRP3 szerkezetét az 1. ábra mutatja.

Az NLRP3 gyulladást okozó különféle, a tűzijátékra emlékeztető jelek aktiválják ezt a szerkezetet, hogy működésbe lépjen. Példa erre a kálium kilépése a sejtből, a mitokondriumok oxigénreaktiv komponenseinek (ROS) előállítása, cardiolipin, mitokondriális DNS vagy katepszin felszabadulása.

A patogén (PAMP) vagy veszélyt kiváltó (DAMP) mikroorganizmusokkal és a gyulladást elősegítő citokinekkel (például TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18) kapcsolatos molekuláris szignálok felébresztik az NF-kB-t. Ez a jel az NLRP3 gyulladásos aktiválásának. Elősegíti az NLRP3, pro-IL1β és pro-IL-18, valamint proinflammatorikus citokinek, például IL-6, IL-8 és TNF-α termelését.

Az ezt követő jel arra szólítja fel az NLRP3-t, hogy a gyulladásgátlót összeszerelje úgy, hogy az NLRP3 / ASC / Pro-kaszpáz-1 komplex megjelenjen, és értesíti a kaszpáz-1-et, hogy aktiválni kell. A következő lépés a pro-IL-1β és a pro-IL-18 érettséget indukálja, és az IL-1β és IL-18 aktív formáiból származnak.

Az IL-1β és IL-18 olyan citokinek, amelyek támogatják a gyulladásos folyamatot. Ezen eseményekkel együtt apoptózis és piroptózis is megjelenhet.

NLRP3 aktivációs modellek. Rjoo317 készítette, a Wikimedia Commonsból.

A gyulladásos funkciók

Az NLRP3 gyulladást okozó makrofágokban, monocitákban, dendritikus sejtekben és neutrofilekben található meg. Angyal lehet, ha fertőző ágenseket támad meg a gyulladásos folyamat aktiválásával. Vagy éppen ellenkezőleg, egy démon, amely előidézheti a különböző betegségek előrehaladását. Ezt egy rendellenes és ellenőrizetlen aktiválás okozza, amikor a szabályozás befolyásolja.

Néhány betegség fiziológiájának és patológiájának eseményeiben a gyulladásos izom a fő szereplő. Azt figyelték meg, hogy részt vesz a gyulladással kapcsolatos betegségekben. Például, 2. típusú cukorbetegség és atherosclerosis (Duewell et al., 2010).

Egyes tanulmányok azt mutatják, hogy az autoinflammatoriás szindrómák az NLPR3 szabályozási problémáinak következményei, amelyek nagyon mély és rendezetlen krónikus gyulladást okoznak, amely nyilvánvalóan az IL-1β termelésével jár. A citokin antagonistáinak alkalmazásával a betegség csökkenti annak káros hatásait az érintett egyénekre (Meinzer et al., 2011).

A gyulladások szerepe a betegségek kialakulásában

Néhány kutatás kimutatta, hogy a gyulladásgátlók fontos szerepet játszanak a májbetegség során okozott károsodásban. Imaeda et al. (2009) arra utalnak, hogy az NLRP3 gyulladásos hatása az acetaminofen hepatotoxicitásban jelentkezik. Ezek a tanulmányok megfigyelik, hogy az acetaminofénnel kezelt egerek és az NLRP3 hiánya miatt alacsonyabb a mortalitás.

Az NLRP3 gyulladáscsökkentő funkciója a bél homeosztázisának szabályozója azáltal, hogy modulálja a bél mikrobióta immunválaszát. NLRP3-hiányos egerekben a mikrobiota mennyisége és típusa megváltozik (Dupaul-Chicoine és mtsai, 2010).

Összegezve, a gyulladásos hatás jó oldalán molekuláris platformként hathat, amely megtámadja a fertőzéseket, valamint a sötét oldalon a Parkinson-kórt, az Alzheimer-kórt, a 2. típusú diabetes mellitus vagy az ateroszklerózis aktivátoraként, csak néhányat említve.

Irodalom

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. és Flavell, R. (2012). Egészségügyi és betegséggyulladások. Nature 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). A gyulladásgátló: egy molekuláris platform, amely kiváltja a gyulladásos kaszpázok aktiválását és a proIL-béta feldolgozását. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Gyulladásos megbetegedések: hatásmechanizmus, szerepe a betegségben és a gyógymódok. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. és Dixit, VM (2014). A gyulladásos mechanizmusok és funkciók. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V., Petzold GC, Stewart CR, Szerzetesek BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ és Golenbock DT. (2008). A NALP3 gyulladáscsökkentő szerepet játszik a béta amyloid veleszületett immunválaszában. Nat. Immunol, 9, 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Az atherogenezishez NLRP3-gyulladásokra van szükség, amelyeket koleszterinkristályok aktiválnak. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, P. negyed, Alexandra JF, Hentgen V., Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 célzott gyógyszerek családi mediterrán láz esetén: esettár és az irodalom áttekintése. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). A bél homeosztázisának, kolitiszének és kolitisszel összefüggő vastagbélrákjának a kezelése a gyulladásos kaszpázok által. Immunity, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012