SZUKCINÁT DEHIDROGENÁZ: SZERKEZET, FUNKCIÓ, SZABÁLYOZÁS, BETEGSÉGEK - BIOLÓGIA - 2026

Az S uccinato dehidrogenáz (SDH), más néven az elektronszállító lánc II komplexe, mitokondriális fehérjekomplex, enzimatikus aktivitással, amely egyaránt működik a Krebsz-ciklusban és az elektronszállító láncban (sejtek légzése).

Ez egy enzim, amely jelen van minden aerob sejtben. Az eukariótákban ez egy komplex, amely szorosan kapcsolódik a belső mitokondriális membránhoz, míg a prokariótákban a plazmamembránban található.

A mitokondriális szukcinát dehidrogenáz komplex általános sémája (Forrás: Én magam, a Fvasconcellos vektorizálásán alapul. / Nyilvános, a Wikimedia Commons segítségével)

Az 1910 körül felfedezett és 1954-ben Singer és Kearney által először tisztított szukcinát dehidrogenáz komplexet számos okból széles körben vizsgálták:

- egyaránt működik a Krebsz-ciklusban (citromsav- vagy trikarbonsav-ciklus) és az elektronszállító láncban (katalizálja a szukcinát fumaráttá történő oxidációját)

- tevékenységét különböző aktivátorok és inhibitorok szabályozzák, és

- egy olyan komplex, amely a következőkhöz kapcsolódik: hem-csoporthoz nem kötődő vas, labilis kén- és flavin-adenin-dinukleotidok (FAD)

Ezt a nukleáris genom kódolja, és bebizonyosodott, hogy a négy gén mutációi, amelyek minden alegységet (A, B, C és D) kódolnak, különféle klinikai képeket eredményeznek, vagyis meglehetősen negatívak lehetnek a szempontból az emberek fizikai integritása.

Szerkezet

A szukcinát dehidrogenáz enzim komplexet négy alegységből (heterotetramer) alkotják, amelyeket a nukleáris genom kódol, és ez az elektronszállító lánc egyetlen oxidatív foszforilációs komplexe, amelynek nincs alegysége, amelyet a mitokondriális genom kódol.

Ezenkívül ez a komplex az egyetlen, amely katalitikus hatása alatt nem szivattyúzza a protonokat a belső mitokondriális membránon.

A sertés szívsejtek enzimatikus komplexe alapján végzett vizsgálatok szerint a szukcinát dehidrogenáz komplex a következőkből áll:

- hidrofil „ fej ”, amely a belső mitokondriális membrántól a mitokondriális mátrixig terjed és

- egy hidrofób " farok ", amely be van ágyazva a belső mitokondriális membránba, és amelynek egy kis szegmense van, amely kinyúlik a mitokondriumok oldható intermembrán térébe

A szukcinát dehidrogenáz komplex felépítése (Forrás: Zephyris az angol nyelvű Wikipedia-ban / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) a Wikimedia Commons segítségével)

A hidrofil rész felépítése

A hidrofil fej SdhA (70 kDa) és SdhB (27 kDa) alegységekből áll (Sdh1 és Sdh2 az élesztőben), és ez tartalmazza a komplex katalitikus központját.

Az SdhA és SdhB alegységek olyan redox kofaktorokat tartalmaznak, amelyek részt vesznek az elektronok átadásában az ubiquinon felé (Q10 koenzim, egy molekula, amely elektronokat szállít az I, II és III légzési komplexek között).

Az SdhA alegységnek egy FAD kofaktorja (egy koenzim, amely részt vesz az oxidációs-redukciós reakciókban) kovalensen kapcsolódik a szerkezetéhez, közvetlenül a szukcinát kötőhelyére (az enzim fő szubsztrátja).

Az SdhB alegységnek 3 vas-kén (Fe-S) központja van, amelyek közvetítik az elektronok átvitelét az ubiquinonba. Az egyik központ, a 2Fe-2S, közel van az SdhA alegység FAD helyéhez, a többi (4Fe-4S és 3Fe-4S) az elsővel szomszédos.

Nevezetesen, a szerkezeti vizsgálatok azt mutatják, hogy az SdhB alegység képezi a határfelületet a hidrofil katalitikus domén és a komplex membránjának „horgonyzó” (hidrofób) doménje között.

A hidrofób rész felépítése

A komplex membrán doménje, amint azt állítottuk, SdhC (15 kDa) és SdhD (12-13 kDa) alegységekből áll (Sdh3 és Sdh4 az élesztőben), amelyek szerves membránfehérjék, amelyek mindegyike 3 transzmembrán helikából áll..

Ez a domén tartalmaz egy heme b részt, amely az SdhC és az SdhD alegységek közötti határfelületen van rögzítve, ahol mindegyik a két hisztidin ligandum egyikét tartalmazza, amelyek ezeket együtt tartják.

Ebben az enzimben két ubikinon kötőhelyet detektáltak: az egyik nagy affinitással, a másik alacsony affinitással rendelkezik.

A nagy affinitású hely, amelyet Qp- ként (proximalisként p- ként) ismert, szemben a mitokondriális mátrixmal, és az SdhB, SdhC és SdhD alegységekben található specifikus aminosavmaradékokból áll.

Az alacsony affinitású hely, amelyet Qd-nek is hívnak (d a disztális számára), a belső mitokondriális membránnak abban a részében található, ahol a komplex beillesztésre kerül, közelebb a membránközi térhez, vagyis távolabb az organellem mátrixától.

Összességében a teljes komplex molekulatömege megközelíti a 200 kDa-t, és meghatározásra került, hogy minden egyes milligramm fehérje 4,2-5,0 nanomól flavin és 2-4 g vas minden mól flavinre vonatkozik.

Funkció

Az enzimatikus komplex szukcinát-dehidrogenáz fontos szerepet játszik a mitokondriumokban, mivel nemcsak részt vesz a Krebs-ciklusban (ahol részt vesz az acetil-CoA lebontásában), hanem része a légzési láncnak, amely elengedhetetlen az energiatermeléshez ATP formájában.

Más szavakkal, ez a közbenső metabolizmus és az aerob ATP-termelés kulcsfontosságú enzime.

- Feladata a szukcinát fumaráttá történő oxidációja a citromsav-ciklusban

- Az elektronszállító lánc III komplexét táplálja a szukcinát oxidációjából származó elektronokkal, amely elősegíti az oxigén csökkentését és a víz képződését

- Az elektronszállítás elektrokémiai gradienst hoz létre a belső mitokondriális membránon, amely elősegíti az ATP szintézist

Alternatív megoldásként az elektronok felhasználhatók az ubiquinonkészletből származó molekulák redukciójára, és előállíthatják azokat a redukciós ekvivalenseket, amelyek ahhoz a szuperoxid-anion csökkentéséhez szükségesek, amelyek ugyanabból a légzői láncból származnak, vagy exogén forrásokból származnak.

Szukcinát-dehidrogenáz komplex (Forrás: Johnhfst / Public domain, a Wikimedia Commons-n keresztül)

Hogyan működik?

A komplex A alegysége (az a, amely kovalensen kötődik a FAD koenzimhez) kötődik a szubsztrátokhoz, a fumarátokhoz és a szukcinátokhoz, valamint ezek fiziológiás szabályozóihoz, az oxaloacetáttal (kompetitív inhibitor) és az ATP-vel.

Az ATP elmozdítja az oxaloacetát és az SDH komplex közötti kötést, majd a szukcinátból az SdhA alegységbe "átjutott" elektronok az SdhB alegységben található vas- és kénatomcsoportokba kerülnek az FAD koenzim.

A B alegységből ezek az elektronok eljutnak az SdhC és SdhD alegységek hem b pontjaiba, ahonnan kinonkötő helyükön keresztül "kinyerték" őket a kinonkoenzimekhez.

A szukcinátból az ezeken a transzportereken és az oxigént tartalmazó végső akceptoron átáramló elektronáram az egyes elektronpárokon 1,5 ATP molekula szintéziséhez kapcsolódik, a légző lánchoz kapcsolt foszforiláció útján.

Enzimhibák

A szukcinát dehidrogenáz komplex A alegységét kódoló gén mutációiból beszámoltak arról, hogy csecsemőkorban encephalopathiát okoznak, míg a B, C és D alegységeket kódoló gének mutációi társulnak a tumor kialakulásához.

Szabályozás

A szukcinát-dehidrogenáz komplex aktivitását poszt-transzlációs módosításokkal, például foszforilezéssel és acetilációval lehet szabályozni, bár az aktív hely gátlása is előfordulhat.

Néhány lizinmaradék acetilezése csökkentheti ezen enzim aktivitását, és ezt a folyamatot egy SIRT3 néven ismert dezacetiláz enzim hajtja végre; a foszforilezésnek ugyanaz a hatása van az enzimre.

Ezen módosítások mellett az SDH komplexet a Krebsi ciklus közbenső termékei is szabályozzák, nevezetesen az oxaloacetátot és a szukcinátot. Az oxaloacetát erőteljes inhibitor, míg a szukcinát az aktivátorként működő oxaloacetát disszociációját támogatja.

Szukcinát dehidrogenáz hiány

A szukcinátdehidrogenáz-hiány a mitokondriális légzési lánc rendellenessége vagy rendellenessége. Ezt a hiányt az SDHA (vagy SDHAF1), SDHB, SDHC és SDHD gének mutációi okozzák.

Különböző vizsgálatok mutattak homozigóta és heterozigóta mutációkat ezekben a génekben, különösen az SDHA-ban. Ezekben a génekben a mutációk aminosavszubsztitúciókat okoznak a fehérjében (bármely SDHA, B, C vagy D alegységben), vagy más módon rendellenesen rövid fehérjéket kódolnak.

Következésképpen az aminosavszubsztitúciók és a szokatlanul rövid fehérjekódolások az SDH enzim rendellenességeihez vagy változásaihoz vezetnek, amelyek a mitokondriumok optimális energiatermelési képességének hibájához vezetnek. A tudósok ezt hívják mitokondriális légzési lánc rendellenességnek.

Ez a rendellenesség fenotípusosan kifejezhető emberben sokféle módon. A legismertebbek: a nyelvi fejlődés hiánya vagy hiánya, spasztikus quadriplegia, akaratlan izomösszehúzódások (dystonia), izomgyengeség és kardiomiopátiák, többek között kapcsolódó problémák között.

Néhány szukcinát dehidrogenázhiányos betegnél Leigh-kór vagy Kearns-saire-szindróma alakulhat ki.

Hogyan észlelhető a dehidrogén-szukcináthiány?

Egyes vizsgálatok kvalitatív hisztokémiai tesztek és elemzések, valamint kvantitatív, enzimatikus biokémiai elemzések alkalmazását javasolják. Mások a maga részéről a teljes amplifikációt javasolják a vizsgált alegységek exonjainak polimeráz láncreakcióval (PCR), majd a megfelelő szekvenálással.

Trikarbonsav-ciklus (Krebsz-ciklus). Felvétel és szerkesztés: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (spanyolul fordította Alejandro Porto).

Kapcsolódó betegségek

A szukcinátdehidrogenáz hiánya miatt a mitokondriális légzési lánc rendellenességei miatt számos fenotípusos expresszió jelentkezik. Szindrómák vagy betegségek esetén azonban a következőket tárgyaljuk.

Leigh-szindróma

Progresszív neurológiai betegség, a nukleáris genom mutációival (ebben az esetben a szukcinát-dehidrogenáz) társul, amelyek a piruvát-dehidrogenáz komplexet befolyásolják az oxidatív foszforilációs útvonalig.

A tünetek az egyéni első életévük előtt jelentkeznek, de atipikus esetekben az első tüneteket serdülőkorban figyelték meg.

A leggyakrabban megfigyelt tünetek a következők: hipotonia a cephalicus kontroll elvesztésével, akaratlan mozgások, ismétlődő hányás, légzési problémák, a szemgolyó mozgatásának képtelensége, többek között a piramis és az extrapiramidális tünetek. A rohamok nem nagyon gyakoriak.

Lehetséges, hogy a betegség prenatális diagnózisokban is kimutatható. Nincs ismert gyógymód vagy speciális kezelés, de néhány szakember bizonyos vitaminnal vagy kofaktorokkal történő kezelést javasol.

Gyomor-bélrendszeri stroma daganat (GIST)

Általános nevén GIST, ez egy olyan típusú gyomor-bél rendszer, amely általában olyan területeken alakul ki, mint a gyomor vagy a vékonybél. Úgy gondolják, hogy ezek oka a magasan specializálódott sejtek egy bizonyos csoportja, az úgynevezett ICC-sejtek vagy a Cajal intersticiális sejtjei.

A GIST okával kapcsolatos további megfontolások bizonyos típusú gének mutációi, amelyek egyes szerzők szerint a daganatok 90% -át okozzák. Az érintett gének: KIT, PDGFRA, szukcinát-dehidrogenáz (SDH) gének - hiányosak.

A szukcinátdehidrogenáz (SDH) - hiányos, főleg fiatal nőknél fordul elő, daganatokat generál a gyomorban, és viszonylag gyakran metasztalizálódik a nyirokcsomókban. Kis százalék fordul elő gyermekeknél, és a legtöbb esetben az SDHB alegység kifejeződésének hiánya miatt.

Kearns-Sayre-szindróma

Megállapítást nyert, hogy egyes szukcinát-dehidrogenáz-hiányban szenvedő betegek Kearns-Sayre-szindrómát manifesztálhatják. Ez a betegség a mitokondriális rendellenességekhez kapcsolódik, és a szemgolyó mozgásának hiánya jellemzi.

Ennek a betegségnek egyéb jellemzői a retinitis pigmentosa, süketés, kardiomiopátia és a központi idegrendszeri rendellenességek. Ezeket a tüneteket általában a beteg 20 éves korának elérése előtt lehet megfigyelni. Ennek a betegségnek a prenatális diagnózisa nincs ismert.

Ezen betegség gyógymódja sem ismert. A kezelés palliatív, azaz csak a betegség hatásainak csökkentésére, nem pedig gyógyítására szolgál. Másrészt, bár ez az érintett szervek számától és a kapott orvosi ellátástól függ, a várható élettartam viszonylag normális.

Irodalom

1. Ackrell, BA, Kearney, EB és Singer, TP (1978). Emlős szukcinát dehidrogenáz. In Methods in enzymology (53. kötet, 466-483. Old.). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP és Rustin, P. (2005). Szukcinát-dehidrogenáz-hiány emberben. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, és Maklashina, E. (2002). Szukcinát-dehidrogenáz és fumarát-reduktáz az Escherichia coliból. Biochimica és Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y. és Davis, KA (1971). Szukcinát dehidrogenáz. I. Tisztítás, molekuláris tulajdonságok és alszerkezet. Biochemistry, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS és Rutberg, LARS (1981). Szukcinát dehidrogenáz - összehasonlító áttekintés. Mikrobiológiai áttekintés, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, és Cox, MM (2008). A biokémia Lehninger alapelvei. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, és Schiffman, JD (2010). Szukcinát dehidrogenáz - összeállítás, szabályozás és szerepe az emberi betegségekben. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.