NK CELLÁK: JELLEMZŐK, FUNKCIÓK, TÍPUSOK, ÉRTÉKEK - BIOLÓGIA - 2026

Az NK sejtek (az angol naturális K iller sejtekből), a természetes gyilkos sejtek vagy a természetes citocid sejtek egyfajta limfocita effektor, amely részt vesz a veleszületett immunrendszer válaszában, vagy nem specifikus.

Ezeket a sejteket több mint 40 évvel ezelőtt fedezték fel, és egyes szerzők "granulált limfocitáknak" nevezik azokat, amelyek a T és a B limfocitáktól eltérően részt vesznek a veleszületett immunválaszban, és csíravonalukon nem mennek keresztül genetikai átrendeződés folyamatain.

Fénykép természetes emberi gyilkos sejtből (Forrás: NIAID a Wikimedia Commons-n keresztül)

Mivel nem fejezik ki a limfociták másik két osztályának közös markereit, az NK sejteket eredetileg "null sejteknek" nevezték. További vizsgálatok azonban kimutatták, hogy nagy granulocitákkal rendelkező limfociták voltak.

Ezek a sejtek képesek a különféle típusú daganatok és mikrobiális fertőzések kezelésére, terjedésük és szöveti károsodásuk korlátozásával. Ezen felül, különféle sejttípusokat lizálhatnak meghatározott antigén stimuláció nélkül.

Az NK sejtek rendkívül fontos sejtek a kórokozókkal szembeni védekezés első vonalában - ezt a tényt olyan tanulmányok igazolják, amelyek szerint az NK sejtekben hiányos emberek halálos fertőzéseket szenvedhetnek gyermekkorban.

jellemzők

A természetes gyilkos sejt működése, kapcsolat a betegséggel és az emberi testben levő hely. Forrás: Nemzeti Allergia és Fertőző Betegségek Intézete (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Az NK sejtek alacsonyabb arányban vannak, mint a másik két limfocita osztályban (ezek a keringő limfociták 2-10% -át teszik ki), és mivel a veleszületett védelmi rendszerhez tartoznak, úgy gondolják, hogy az első celluláris elemek között voltak. a többsejtű organizmusok védelmében.

Hasonlóan a T-limfocitákhoz és a B-limfocitákhoz, az NK-sejtek az emlősök vérképző rendszerének részét képezik, és származtatott vérképző sejtekből származnak, amelyek expresszálják a CD34 + membrán markereket, amelyeket HPC-sejteknek is hívnak.

Noha a T-limfocitákról ismert, hogy a thymusban és a B-limfocitákban a csontvelőben érik, a HPC prekurzorokból származó NK-k teljes fejlődési útjának meghatározására tett kísérletek nem voltak teljesen sikeresek; ezek csak thymus-függetlenek.

Az NK-sejtek adhéziós molekulákat expresszálnak membránuk felületén, CD2, LFA-1, NCAM vagy CD56 néven ismertek. Ezenkívül alacsony affinitású receptorokat expresszálnak az immunglobulin IgG állandó részéhez (Fc) is, amelyeket együttesen FcyRIIIA-nak vagy CD16-nak neveznek.

Citoszolos komponensek

A természetes citocid sejtek belseje nagyméretű citoszolos granulátummal van tele, perforin, granzymes és proteoglikánok berakva.

A perforinok pórusképző fehérjék, amelyek "átszúrják" az NK-k által támadott sejtek plazmamembránját. A granzimek viszont szerin proteázok, amelyek a perforinok által létrehozott pórusokon keresztül jutnak a sejtekbe és lebontják az intracelluláris fehérjéket.

A perforének és a granimimek együttes hatása a vírusos vagy baktériumfehérjék termelésének megállítását és a fertőzött sejt apoptózisát vagy programozott sejthalálát eredményezi.

Jellemzők

Színes pásztázó elektronmikroszkópos felvétel természetes donortól származó természetes gyilkos sejtekből. Forrás: Nemzeti Allergia és Fertőző Betegségek Intézete (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

A természetes gyilkos sejtek a "cél" vagy "cél" sejtek természetes eltávolításában működnek, azaz spontán módon és sok specifitás nélkül, mivel nem igényelnek semmilyen antigén alapot.

Ennek a sejtcsoportnak az egyik legfontosabb funkciója a daganatsejtek, elsősorban a hematopoietikus vonalba tartozó sejtek, valamint a különféle típusú vírusok és / vagy baktériumok által megtámadott sejtek elpusztítása.

Tevékenységét erősen stimulálják olyan tényezők, mint az IFN-α és β interferonok, valamint az interleukin IL-12.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy ezek a sejtek az immunrendszer számára fontos citokineket termelnek, az NK-k részt vesznek az immunszabályozásban, mind a veleszületett, mind az adaptív vagy a specifikus rendszerekben.

Például, az interferon gamma (IFN-y) előállítása az NK sejtekben megzavarhatja a makrofágok részvételét a veleszületett immunitásban, mivel ez a molekula zavarja a fagocitikus és mikrobicid aktivitásokat.

Ugyanakkor a természetes citocidok által termelt IFN-γ módosíthatja a helper T-sejtek teljes populációjának elkötelezettségét, mivel az IFN-γ ugyancsak gátolja az egyik populáció másfélhez viszonyított növekedését és fejlődését.

Az NK sejtek képviselik az első védelmi vonalat a vírusos fertőzések során, mivel szabályozzák a vírusok replikációját, miközben a citotoxikus T-sejtek aktiválódnak, szaporodnak és differenciálódnak, ami több mint 6 napot igénybe vehet.

típusai

Az NK sejtpopulációk meglehetősen heterogének, mind fenotípusos, funkcionálisan és anatómiailag egyaránt. Ezenkívül jellemzői a vizsgált organizmus típusától függenek.

Rágcsálókban

Az egér (egér) modellben a természetes citocid sejtek három különféle csoportját írták le, amelyek különböznek egymástól a CD11b és CD27 markerek expressziója alapján. Ebben az értelemben vannak CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + és CD11b + CD27dull sejtek.

A "tompa" felirat "kikapcsolt" vagy "inaktív" kifejezésre utal, és ebben az esetben az egér sejtjeinek felszínén lévő tompa állapot leírására szolgál.

A CD11bdullCD27 + sejtek megkülönböztetik a kettős pozitív típusú prekurzort (CD11b + CD27 +), ami viszont az rágcsálók érettebb típusú NK-sejtjeit eredményezi: CD11b + CD27dull.

Mind a kettős pozitív vonalakat, mind a CD11b + CD27 dull vonalakat a célsejtek eltávolításával és az interferonnak (INF-γ) nevezett citokin szekretálásával jellemezzük. Ugyanakkor az utóbbi "replikációs öregedésnek" nevezhető.

Az NK sejtek három típusa eloszlik a különböző szövetekben. A CD11bdullCD27 + sejtek főként nyirokcsomókban és csontvelőben vannak. A CD11b + CD27dull sejtek bőségesek a vérben, lépben, tüdőben és májban; eközben a kettős pozitív sejtek homogén vagy szisztémás eloszlásúak.

Az emberekben

Az NK-sejteket az emberekben szintén osztályozzák az általuk kifejezett felszíni markerek alapján, de ebben az esetben megkülönböztetik őket a CD56dim és CD56bright markerek jelenléte. A "sötét" és a "fényes" feliratok a "sötét" és a "világos" értékekre utalnak.

Ezeknek a celláknak a különbsége az egyes cellák „célkeresés” tulajdonságaiban rejlik, amelyeket az egyik vagy a másik marker jelenléte ad meg.

Az emberek perifériás vérében és lépében az NK sejtek fő típusa CD56dimCD16 + néven ismert, amelyek általában a porfirin fehérjét expresszálják és citotoxikusak. In vitro körülmények között tumorsejtekkel való kölcsönhatás eredményeként előállítják az IFN-y-t is.

A CD56brightCD16-sejteket a nyirokcsomókban és a mandulákban találják meg, amelyek a porfirin előállítása helyett az IFN-γ citokint választják el az IL-12, IL-15 és IL-18 interleukinek stimulációjára adott válaszként.

Emberekben és rágcsálókban a mandulakat és más szekunder nyirokszerveket gondolják a legtöbb NK-sejt termelési és érési helyszíneinek.

Egyes tanulmányok szerint némi hasonlóság van az emberi CD56bright sejtek és a rágcsáló CD11 dull sejtek között az interleukin IL-7R anatómiai elhelyezkedése, fenotípusos tulajdonságai, perforin citoszol tartalma, proliferációs potenciálja és felszíni expressziója szempontjából.

Normál értékek

Ezeknek meglehetősen rövid a felezési ideje (körülbelül 2 hét), és úgy gondolják, hogy egy felnőtt emberben körülbelül 2 milliárd sejt van a keringésben. Bőségesen vannak a vérben, a lépben és más lymphoid és nem lymphoid szövetekben.

A tanulmányok azt mutatják, hogy a felnőtt férfiak és nők normál koncentrációja körülbelül 200–600 sejt / mikroliter vér.

Aktiválás és érlelés

NK-sejtek által közvetített rákos sejtek elpusztítása (Forrás: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW a Wikimedia Commons segítségével)

Az NK sejtek citotoxikus válaszának intenzitása és minősége a citokinek által létrehozott mikrokörnyezettől és az immunrendszer más sejtjeivel, különösen a T-sejtekkel, dendritikus sejtekkel és makrofágokkal való kölcsönhatáson múlik.

Az NK sejtek aktiváló citokinei között szerepelnek az interleukinek, különösen az IL-12, IL-18 és IL-15; valamint az I. típusú interferon (IFN-I). Az interferon és az interleukinok az NK-k effektor funkciójának hatékony aktivátorai.

Az interleukin IL-2 szintén részt vesz az NK sejtek általi proliferáció, citotoxicitás és citokin szekréció elősegítésében.

Az IL-15 elengedhetetlen az NK-k differenciálódásához, míg az IL-2 és IL-18 elengedhetetlen az ilyen sejtek későbbi éréséhez.

Aktiválási folyamat

A természetes citocid sejtek aktiválódnak az önmolekulák felismerésének köszönhetően (ez az eljárás angolul „önmolekulák felismerése” néven ismert), amelyek egyensúlyi körülmények között konstitutíven expresszálódnak.

Membránjaikban ezek a sejtek olyan felszíni fehérjék családjának különböző tagjait expresszálják, amelyek két vagy három immunglobulin-szerű domént tartalmaznak extracelluláris részükben, és olyan motívumokkal rendelkeznek, amelyek hasonlóak az immunreceptorok aktivációs doménjeihez tirozin révén az intracelluláris régiójukban.

Minden NK-sejt képes expresszálni egy vagy több ilyen receptorfehérjét, és minden receptor képes felismerni az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex (MHC-I) molekula specifikus formáját.

A molekula és a természetes citocid sejtek felületén levő receptor közötti felismerés komplex kialakulásához vezet, amely bőséges peptidekkel származik, amelyek „önálló” fehérjékből származnak.

A receptorok elsősorban gátlófehérjék, amelyek aktiválják a tirozin-foszfatázt, amely megakadályozza a sejtet normál válaszok kibocsátásában.

A cselekvés mechanizmusa

A természetes gyilkos sejtek által kiváltott elimináció vagy halál hasonló ahhoz, ami a CD8 T limfociták citolitikus hatása során következik be (citotoxikus), bár a különbség az, hogy az NK konstitutív citotoxikus, vagyis nem kell őket aktiválni.

Az aktív NK-k expresszálják a FasL-ligandumot, ezáltal indukálva a célsejtek halálát, amelyek viszonylag könnyedén expresszálják a Fas-fehérjét a felületükön.

A teljes FasL / Fas kialakulása után egy "degranuláció" néven ismert folyamat következik be, amely a porfirin és a granimimek felszabadulásával zárul az intercelluláris érintkezési helyekön.

NK-sejtek által közvetített rákos sejtek elpusztítása (Forrás: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW a Wikimedia Commons segítségével)

A fentebb említett hasonlóságok ellenére az NK-k abban különböznek a citotoxikus T-sejt által közvetített mechanizmusoktól, hogy célsejtjeik felismerése nem függ a fő hisztokompatibilitási komplex fehérjéitől.

Egy másik különbség az, hogy az NK-sejtek nem rendelkeznek "immun memória" rendszerrel, ezt bizonyítja az a tény, hogy aktivitásuk nem növekszik a célsejtekhez való második kitettség után.

Megkülönböztetés az egészséges és a fertőzött sejtek között

A természetes citocidok megkülönböztetik az egészséges sejteket a fertőzött vagy daganatos (rákos) sejtektől az aktiváló és gátló jelek egyensúlyának köszönhetően, amelyeket a specifikus felszíni receptorok felismernek.

Ezek a receptorok kétféle típusúak: lektin típusú (fehérjék, amelyek kötik a szénhidrátokat és más fehérjéket) és immunoglobulin típusú (hasonló az immunoglobulinok állandó régiójához).

Az utóbbi csoportban a gyilkos sejt immunoglobulinszerű receptorokat (KIR) felismerik, amelyek képesek felismerni és megkötni a fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályú (HLA- B vagy HLA-C).

Fontos megjegyezni, hogy az NK-k nem „támadnak” az I. osztályba tartozó MHC molekulák normális szintjét expresszáló sejteket, hanem megölik azokat a sejteket, amelyek ilyen típusú idegen molekulákat expresszálnak, vagy azokat, amelyekben hiányzik az említett markerek (ami a tumorsejtekben és vírusokkal fertőzött).

Markers

Az NK-k expresszálnak néhány általános membrán markert a monocitákra és a granulocitákra, és mások a T-limfocitákra jellemzőek.

Másrészről, a természetes citocidok a felszíni markerek különálló csoportjait fejezik ki, de még nem világos, hogy a heterogenitás jelzi-e a sejtek alpopulációit vagy stádiumait aktiválásuk vagy érésük során.

Néhány példa az NK sejtmarkerekre:

CD7, CD2 és CD5

Az NK sejtek ugyanabból a szülőből származnak, amely T-sejteket eredményez. Ez a szülő sejt általában CD7, CD2 és alkalmanként CD5 markereket expresszál.

A CD2 egy 50 kDa molekulatömegű protein, amely szintén jelen van a T-sejtekben. Felületi adhéziós molekulaként ismert, és részt vesz a T-sejtek aktiválásában.

A CD5 általában jelen van a T-sejteken és néhány B-sejt-alpopuláción, 67 kDa-os marker, és adhéziós funkcióval is rendelkezik.

A CD7 marker a hematopoietikus őssejtekre jellemző, és bizonyos T-sejt-alpopulációkban is megtalálható, molekulatömege 40 kDa, és a jelátvitelben működik.

CD11b

Ez a receptor megoszlik az NK-k, a monociták és a granulociták között. A molekulatömege 165 kDa, és képes társulni más felületi markerekkel. Fő funkciói ragasztó, különösen fagocitózis vagy "opsonizációs" folyamatok során.

CD16

Ez egy 50-70 kDa-os receptor, amely egy transzmembrán foszfatidil-inozit-molekulához kötődik. Részt vesz a természetes gyilkos sejtek aktiválásában, és megtalálható a granulocitákban és a makrofágokban is.

Egyes antitestek gamma-lánca állandó régiójának receptorjaként is szolgál.

CD27

A legtöbb T-limfocitában megtalálható és 55 kDa-os peptidlánc-homodimer. Úgy tűnik, hogy a tumor nekrózis faktor receptor (TNF-R) család tagja, és a T-sejtek együttes stimulációjában is részt vesz.

CD56

Ez a receptor az NK sejtekre jellemző, 135 és 220 kDa-os láncokból áll. Részt vesz ezen sejtek "homotípusos" adhéziójában.

Irodalom

1. Abbas, A., Lichtman, A. és Pober, J. (1999). Sejtes és molekuláris immunológia (3. kiadás). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G. és Pezzutto, A. (2003). Az immunológia színes atlasza, közreműködésével. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Emberi természetes gyilkos sejtek. Blood, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R. és Osborne, B. (2007). Kuby Immunology (6. kiadás). Mexikó DF: McGraw-Hill Interamericana, Spanyolország.
5. Mandal, A. és Viswanathan, C. (2015). Természetes gyilkos sejtek: Egészség és betegség. Hematol Oncol őssejt Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., és Ugolini, S. (2008). A természetes gyilkos sejtek funkciói. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, és Ugolini, S. (2011). Veleszületett vagy adaptív immunitás? Példa a természetes gyilkos sejtekre. Science, 331, 44-49.