CASPASE: FELÉPÍTÉS, TÍPUSOK ÉS FUNKCIÓK - BIOLÓGIA - 2026

A kaszpázok a programozott sejthalál vagy apoptózis effektorfehérjékei. Nagyon konzervált cisztein-függő és aszpartát-specifikus proteázok családjába tartoznak, amelyekből a nevük származik.

Az aktív helyükön cisztein maradékot alkalmaznak katalitikus nukleofilként, hogy a fehérje szubsztrátokat hasítsák fel szerkezetükben lévő aszparaginsav csoportokkal, és ez a funkció elengedhetetlen az apoptotikus program végrehajtásához.

A kaszpáz-3 szerkezete (Forrás: Jawahar Swaminathan és az MSD munkatársai az Európai Bioinformatikai Intézetben a Wikimedia Commons segítségével)

Az apoptózis rendkívül fontos esemény a többsejtű szervezetekben, mivel fontos szerepet játszik a homeosztázis és a szövetek integritásának fenntartásában.

A kaszpázok apoptózisban játszott szerepe hozzájárul a homeosztázis és helyreállítás kritikus folyamataihoz, valamint a szerkezeti elemek lebontásához, amelyek a haldokló sejt szabályos és szisztematikus szétszerelését eredményezik.

Ezeket az enzimeket először a C. elegans-ban írták le, majd rokon géneket találtak az emlősökben, ahol funkciójukat különböző genetikai és biokémiai megközelítések segítségével állapították meg.

Szerkezet

Mindegyik aktív kaszpáz két prekurzor zimogén pro kaszáz feldolgozásából és önálló társulásából származik. Ezek a prekurzorok háromoldalú molekulák, "nyugvó" katalitikus aktivitással, 32-55 kDa közötti molekulatömeggel.

A három régiót p20-nak (17–21 kDa nagy belső központi doménnek és a katalitikus alegység aktív helyét tartalmazónak), p10 (10–13 kDa C-terminális doménnek, kis katalitikus alegységnek is nevezzük) és DD doménnek nevezzük. (haláldomén, 3-24 kDa, az N-terminálison található).

Egyes pro-kaszpázokban a p20 és a p10 domént kis távolságban választják el egymástól. Az N-terminális végén a halál vagy DD prodomainjai 80-100 maradékot tartalmaznak, amelyek képezik az apoptotikus jelek transzdukciójában részt vevő szupercsalád szerkezeti motívumait.

A DD domént viszont két részdoménre osztják: az effector death domain (DED) és a caspase recruitment domain (CARD), amelyeket 6-7 antiparallel α-amfipatikus helikum képez, amelyek kölcsönhatásba lépnek egyéb fehérjék elektrosztatikus vagy hidrofób kölcsönhatások révén.

A kaszpázokban sok konzervált aminosav található, amelyek felelősek az általános szerkezet kialakulásáért és a ligandumokkal való kölcsönhatásáért a zimogének összeállítása és feldolgozása során, valamint más szabályozó fehérjékkel.

A 8. és a 10. kaszpáznak két DED doménje van, amelyek egymás mellett vannak elrendezve a pro-doménükön belül. Az 1., 2., 4., 5., 9., 11. és 12. kaszpáz CARD domént tartalmaz. Mindkét domén felelős az iniciátor kaszpázok toborzásáért olyan komplexekbe, amelyek halált vagy gyulladást indukálnak.

Aktiválás

Mindegyik pro-kaszpáz aktiválódik specifikus jelekre adott válaszokkal és szelektív proteolitikus feldolgozással specifikus aszparaginsav-maradékoknál. A feldolgozás az apoptotikus folyamatot indító homodimer proteázok kialakulásával ér véget.

Az iniciátor kaszpázokat dimerizációval aktiválják, az effektorokat pedig az interdomének hasításával aktiválják. Két módon lehet a kaszpázokat aktiválni; a külső és a belső.

A külső út vagy a halál receptor által közvetített útvonala a haláljelző komplex részvételét jelenti a pro-kaszpázok-8 és 10 aktivátor komplexeként.

A belső út vagy a mitokondriumok által közvetített útvonal az apoptoszómát pro-kaszpáz-9 aktivátor komplexként alkalmazza.

típusai

Az emlősöknek körülbelül 15 különböző kaszpuma van, ugyanabból a genetikai családból származnak. Ez a szupercsalád magában foglal más alcsaládokat is, amelyeket a pro-domének helyétől és funkciójukatól függően kategorizálunk.

Az emlősökben általában három kaszpáz alosztály ismert:

1-gyulladásos vagy I. csoport kaszpázok: nagy pro-doménekkel rendelkező kaszpázok (kaszpáz-1, kaszpáz-4, kaszpáz-5, kaszpáz-12, kaszpáz-13 és kaszpáz-14), amelyek alapvető szerepet játszanak a citokinek érésében és a gyulladásos válaszban.

2-apoptózist iniciáló vagy II. Csoportbeli kaszpázok: hosszú pro-doménjük (több mint 90 aminosav) vagy DED domént (kaszpáz-8 és kaszpáz-10), vagy kaszpáz-toborzási domént (kaszpáz-2) tartalmaznak és kaszpáz-9)

3-effektor kaszpázok vagy III csoport: rövid pro-doménjeik vannak (20-30 aminosav).

Jellemzők

Az egyes kaszpázok legtöbb funkcióját géncsendesítő kísérletekkel vagy mutánsok begyűjtésével derítették ki, amelyek mindegyikére külön funkciókat határoztak meg.

Apoptotikus funkciók

Annak ellenére, hogy léteznek kaszpázfüggetlen apoptotikus útvonalak, ezek az enzimek kritikusak a programozott sejthalál eseményei szempontjából, és szükségesek a többsejtű organizmusok nagy részének helyes fejlődéséhez.

Apoptotikus folyamatokban az iniciáló kaszpázok a kaszpázok -2, -8, -9 és -10, míg az effektor kaszpázok között a -3, -6 és -7 kaszpázok.

Specifikus intracelluláris célpontjai közé tartoznak a nukleáris lamina és a citoszkeletális fehérjék, amelyek hasítása elősegíti a sejthalált.

Nem apoptotikus funkciók

A kaszpázok nemcsak apoptotikus szerepet játszanak a sejtben, mivel ezen enzimek némelyikének aktiválását kimutatták sejthalál folyamatainak hiányában. Nem apoptotikus szerepe magában foglalja a proteolitikus és a nem proteolitikus funkciókat.

Részt vesznek az enzimek proteolitikus feldolgozásában a sejtek szétesésének elkerülése érdekében; célpontjai között vannak olyan fehérjék, mint citokinek, kinázok, transzkripciós faktorok és polimerázok.

Ezek a funkciók a pro-kaszpázok vagy azok proteolitikus célpontjainak poszt-transzlációs feldolgozása, az enzimek térbeli elválasztása révén a sejtrekeszekben, vagy más upstream effektorfehérjék általi szabályozásnak köszönhetők.

Immun funkció

Néhány kaszpáz részt vesz az immunrendszer fontos tényezőinek feldolgozásában, például a kaszpáz-1 esetében, amely a pro-Interleukin-1β-t feldolgozza érett IL-1β képződéséhez, amely kulcsfontosságú közvetítő a gyulladásos reakcióban.

A Caspase-1 felelős más interleukinek, például IL-18 és IL-33 feldolgozásáért is, amelyek részt vesznek a gyulladásos válaszban és a veleszületett immunválaszban.

A sejtproliferációban

Sok szempontból a kaszpázok részt vesznek a sejtek proliferációjában, különösen a limfocitákban és az immunrendszer más sejtjeiben, ahol a kaszpáz-8 az egyik legfontosabb enzim.

Úgy tűnik, hogy a Caspase-3 a sejtciklus szabályozásában is működik, mivel képes feldolgozni a p27 ciklin-függő kináz (CDK) inhibitort, amely hozzájárul a sejtciklus indukciójának előrehaladásához.

Egyéb funkciók

Egyes kaszpázák részt vesznek a sejtek differenciálódásának haladásában, különösen a sejtek, amelyek posztmitotikus állapotba lépnek, amelyet néha a hiányos apoptózis folyamatának tekintik.

A kaszpáz-3 kritikus jelentőségű az izomsejtek megfelelő differenciálódása szempontjából, és más kaszpázok is részt vesznek a mieloidok, monociták és eritrociták differenciálásában.

Irodalom

1. Chowdhury, I., Tharakan, B., és Bhat, GK (2008). Caspases - egy frissítés. Összehasonlító biokémia és élettan, B. rész, 151., 10–27.
2. Degterev, A., Boyce, M., és Yuan, J. (2003). Egy évtized kaszpáza. Oncogene, 22, 8543-8567.
3. Earnshaw, WC, Martins, LM, és Kaufmann, SH (1999). Emlősök kaszpázái: felépítés, aktiválás, hordozók és funkciók az apoptózis során. Éves áttekintés a biokémiáról, 68, 383–424.
4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H.,… Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. kiadás). Freeman, WH & Company.
5. Nicholson, D. és Thornberry, N. (1997). Kaszpázok: gyilkos proteázok. TIBS vélemények, 22, 299-306.
6. Stennicke, HR és Salvesen, GS (1998). A kaszpádok tulajdonságai. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.