A ciklooxigenázok (COX), más néven Prostaglandin H szintázok vagy szintetázok prosztaglandin endoperoxid, oxigénázok enzimek, amelyek a zsírsav myeloperoxidáz szupercsaládhoz tartoznak, és minden gerincesen megtalálhatók.
A ciklooxigenázok bifunkciós enzimek, mivel két különböző katalitikus aktivitással rendelkeznek: a ciklooxigenáz aktivitás és a peroxidáz aktivitás, amelyek lehetővé teszik számukra a bisz-oxigenizáció és az arachidonsav redukciójának katalizálását, így prosztaglandint képezve.
Ciklooxigenáz enzimek által katalizált reakció (Forrás: Pancrat a Wikimedia Commons segítségével)
Nem találtak növényekben, rovarokban vagy egysejtű szervezetekben, de gerinces sejtekben ezek az enzimek elsősorban az endoplazmatikus retikulum membránjában helyezkednek el, beszámolva a nukleáris burokban, lipid testekben, mitokondriumokban, rostos szerkezetekben való jelenlétükről, vezikulák stb.
A ciklooxigenázok által szintetizált termékek első detektálását magzati folyadékokban végezték el, ezért eredetileg azt gondolták, hogy ezek a prosztata által termelt anyagok, ezért „prosztaglandinoknak” hívták őket.
Manapság ismert, hogy a prosztaglandineket a gerinces állatok összes szövetében és még azokban a szervezetekben is szintetizálják, amelyekben nincs prosztata mirigy, és ezeknek a molekuláknak a különböző izomerjei különböző funkciókkal rendelkeznek a különböző fiziológiai és kóros folyamatokban, például láz, érzékenység fájdalom vagy algeszia, gyulladás, trombózis, mitogenezis, értágítás és érmeghúzás, ovuláció. vesefunkció stb.
típusai
Kétféle ciklooxigenáz létezéséről számoltak be a gerinces állatok körében. Az első felfedezett és megtisztított COX-1 vagy egyszerűen COX néven ismert, és először 1976-ban tisztították meg a juh- és tehénbőségű hólyagokból.
Az eukarióták körében felfedezett második ciklooxigenáz a COX-2 volt 1991-ben. A gerinces állatoknak - ideértve a porcos halakat, a csontos halakat, a madarakat és az emlősöket - eddig két gént tartalmaztak, amelyek enzimeket kódolnak. COX.
Ezek közül az egyik, a COX-1, a ciklooxigenáz 1-t kódolja, amely konstitutív, míg a COX-2 gén az indukálható ciklooxigenáz 2-t kódolja.
Mindkét gén és enzimtermékeik jellemzői
A COX-1 és a COX-2 enzimek meglehetősen hasonlóak, ezt értjük aminosavszekvenciáik 60-65% -os hasonlóságaként.
Az ortológ COX-1 gének (különböző fajok génjeiben, amelyek azonos eredetűek) valamennyi gerinces állatfajban olyan COX-1 fehérjéket termelnek, amelyek aminosav-szekvenciájuk azonosságának akár 95% -át megosztják, ami igaz a a COX-2 ortológjai, amelyek termékeinek azonos a 70-90% -a.
A cnidarianusoknak és a tengeri kagylóknak is két COX-génük van, de ezek különböznek a többi állatétól, tehát egyes szerzők feltételezik, hogy ezek a gének ugyanazon közös őstől származó független párhuzamos események során keletkezhetnek.
COX-1
A COX-1 gén körülbelül 22 kb, és konstitutív módon expresszálódik, hogy a COX-1 fehérjét kódolja, amelyben a feldolgozás előtt több mint kevesebb, mint 600 aminosav maradék található, mivel hidrofób szignálpeptidtel rendelkezik, amelynek eltávolítása után körülbelül 576 fehérjét eredményez. aminosavak.
Ez a protein elsősorban az endoplazmatikus retikulumban található, és általános szerkezete homodimer formájában van, vagyis két azonos polipeptidlánc, amelyek kapcsolódnak az aktív fehérje kialakításához.
COX-2
A COX -2 gén viszont körülbelül 8 kb tömegű, és expresszióját citokinek, növekedési faktorok és más anyagok indukálják. Kódolja a COX-2 enzimet, amely, beleértve a szignálpeptidet, 604 aminosavmaradékkal és 581-rel rendelkezik a feldolgozás után.
Ez az enzim szintén homodimer, és megtalálható az endoplazmatikus retikulum és a nukleáris burkolat között.
A 2. típusú ciklooxigenáz molekuláris szerkezete (COX-2) (Forrás: C-króm c az angol Wikipédián keresztül a Wikimedia Commons segítségével)
Szerkezetük elemzése alapján megállapítottuk, hogy a COX-1 és COX-2 enzimek N-terminális végükön és a szignálpeptid szomszédságában egyedüli epidermális növekedési faktor (EGF) „modulját” mutatják. Angol epidermális növekedési faktor).
Ebben a modulban erősen konzerválódott diszulfidkötések vagy hidak vannak, amelyek "dimerizációs doménként" működnek az egyes homodimer enzimek két polipeptidje között.
A fehérjéknek amfipátiás helikái is vannak, amelyek megkönnyítik a membrán egyik rétegéhez való rögzítést. Ezenkívül mindkét katalitikus doménnek két aktív helye van, az egyik ciklooxigenáz aktivitással, a másik peroxidáz aktivitással rendelkezik.
Mindkét enzim erősen konzervált protein, kevés szignifikáns különbséggel rendelkezik a különféle fajok között a dimerizáció és a membránkötő mechanizmusok, valamint a katalitikus domének bizonyos jellemzői tekintetében.
A COX fehérjék emellett olyan glikozilezési helyekkel is rendelkeznek, amelyek nélkülözhetetlenek a működésükhöz, és amelyek abszolút konzerváltak.
Reakció
Az 1. és 2. ciklooxigenáz enzim felelős a prosztaglandin bioszintézis első két lépésének katalizálásáért, amelyek az arachidonsavnak prosztaglandin prekurzorokká történő átalakulásával kezdődnek, amelyeket PGG2 hidroperoxi-endoperoxidnak hívnak.
Ahhoz, hogy ezek az enzimek ellátják funkciójukat, először aktiválni kell őket egy peroxidáz aktivitástól függő folyamaton keresztül. Más szavakkal, fő tevékenysége a peroxid szubsztrát redukcióján (az aktív hely peroxidáz által közvetített) redukciójától függ, hogy megtörténjen a vas oxidációja, amely a kofaktorként szolgáló hem csoporthoz kapcsolódik.
A hemcsoport oxidálása tirozilcsoport képződését okozza a ciklooxigenáz aktív helyén, amely aktiválja az enzimet és elősegíti a ciklooxigenáz reakció beindítását. Ez az aktivációs reakció csak egyszer fordulhat elő, mivel a tirozilcsoportot az út utolsó reakciója során regenerálják.
inhibitorok
A ciklooxigenázok részt vesznek a prosztaglandinok szintézisében, amelyek olyan hormonok, amelyek a bél nyálkahártyájának védelmében, a vérlemezkék aggregációjában és a vesefunkció szabályozásában működnek, a gyulladás, fájdalom és láz.
Tekintettel arra a tényre, hogy ezek az enzimek kulcsszerepet játszanak ezen hormonok előállításában, különösen azokban, amelyek a gyulladásos folyamatokhoz kapcsolódnak, számos farmakológiai vizsgálat a ciklooxigenázok gátlására összpontosított.
Az ibuprofenhez kötött ciklooxigenáz 1 molekuláris szerkezete (Forrás: Fvasconcellos, 2007. május 5., a Wikimedia Commons segítségével)
Így kimutatták, hogy sok nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer hatásmechanizmusának a ciklooxigenáz aktív helyének ezen enzimeken való visszafordíthatatlan vagy reverzibilis (gátló) acetilezésével kell összefüggnie.
Ezen gyógyszerek közé tartozik a piroxicam, ibuprofen, aszpirin, flurbiprofen, diklofenak, naproxen és mások.
Irodalom
- Botting, RM (2006). A ciklooxigenázok gátlói: mechanizmusok, szelektivitás és felhasználások. Journal of fiziológia és farmakológia, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, és Simmons, DL (2004). A ciklooxigenázok. Genombiológia, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Ciklooxigenáz enzimek: szabályozás és működés. Jelenlegi gyógyszerészeti terv, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L. és Fulton, AM (2002). A ciklooxigenáz inhibitorok blokkolják a sejtek növekedését, növelik a ceramidot és gátolják a sejtciklusot. Mellrák kutatás és kezelés, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA, és Marnett, LJ (2009). Ciklooxigenázok: szerkezeti és funkcionális betekintés. Lipid kutatási napló, 50 (kiegészítés), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, és Botting, RM (1998). CIKLOOXIGENÁZISOK 1. ÉS 2. A farmakológia és a toxikológia éves áttekintése, 38. (1), 97–120.