DYSTROPHIN: JELLEMZŐK, FELÉPÍTÉS ÉS FUNKCIÓK - BIOLÓGIA - 2026

A disztrofin egy protein rúd alakú vagy rúd, amely a csontváz, a simaizom és a szívizom sejtmembránjával, az idegsejtekkel szintén jelen van és az emberi test más szerveivel.

Hasonló funkciókkal rendelkezik, mint a többi citoszkeletális fehérje, és úgy gondolják, hogy elsősorban az izomrostok membránjának stabilitására és az extracelluláris alaphám membránnak az intracelluláris citoszkeletonhoz való kötődésére működik.

A disztrofin molekuláris felépítése (Forrás: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; megjelenítés készítője: Felhasználó: Astrojan a Wikimedia Commons segítségével)

Ez az X kromoszómán van kódolva, az egyik legnagyobb, az ember számára leírt génben, amelynek mutációi némelyikében szerepelnek a nemi kromoszómákhoz kapcsolódó patológiák, például a Duchenne izomdisztrófia (DMD).

Ez a patológia a második leggyakoribb öröklött rendellenesség a világon. Minden 3500 férfi közül egyet érint, és 3 és 5 év között válik nyilvánvalóvá, mint felgyorsult izom pazarlás, amely az élettartamot legfeljebb 20 évre csökkentheti.

A disztrofin gént először 1986-ban izolálták, és pozicionális klónozással jellemezte, ami nagy előrelépést jelentett a korszak molekuláris genetikájában.

jellemzők

A disztrofin egy nagyon változatos protein, amely kapcsolatban áll az izomsejtek plazmamembránjával (sarcolemma) és más testrendszerek más sejtjeivel.

Sokszínűségét azoknak a folyamatoknak köszönhetik, amelyek a kódoló gén expressziójának szabályozásához kapcsolódnak, amely az egyik legnagyobb gén, amelyet az ember számára leírnak. Ennek oka az, hogy több mint 2,5 millió bázispárral rendelkezik, amelyek a genom körülbelül 0,1% -át képviselik.

Ezt a gént elsősorban a csontváz és a szívizomsejtekben, valamint az agyban expresszálják, bár sokkal kisebb mértékben. Körülbelül 99% intronokból áll, és a kódoló régiót csupán 86 exon képviseli.

Ennek a proteinnek a három különféle izoformáját felismerik, amelyek három különböző promoterről átírott hírvivők transzlációjából származnak: az egyik csak agykérgi és hippokampusz neuronokban található meg, a másik a Purkinje sejtekben (az agyban is)., és utoljára az izomsejtekben (csontváz és szív).

Szerkezet

Mivel a disztrofin gén "leolvasható" különféle belső promóterekből, ennek a proteinnek különböző izoformái vannak, amelyek természetesen különböző méretűek. Ennek alapján az alábbiakban leírjuk a "teljes" és "rövid" izoformák szerkezetét.

"Egész" vagy "teljes" izoformák

A disztrofin "teljes" izoformái rúd alakú fehérjék, amelyek négy esszenciális domént (N-terminális, központi domén, ciszteinben gazdag domén és C-terminális domén) tartalmaznak, amelyek együttesen kissé meghaladják a 420 kDa-t és nagyjából 3685 aminosavmaradék.

Az N-terminális domén hasonló az α-aktininnel (aktinkötő protein) és 232 és 240 aminosav között lehet, az izoformától függően. A mag vagy a rúd domén 25 spektrum-szerű hármas spirális ismétlésből áll, és körülbelül 3000 aminosav maradékot tartalmaz.

A központi domén C-terminális régiója, amely egy cisztein ismétlésekben gazdag doménből áll, körülbelül 280 maradékot tartalmaz, és nagyon hasonlít a kalcium-kötő motívumhoz, amely jelen van a fehérjékben, például a kalodulin, α-aktinin és β -spectrine. A protein C-terminális doménjét 420 aminosav alkotja.

"Rövid" izoformák

Mivel a disztrofin génnek legalább négy belső promótere van, lehetnek különböző hosszúságú fehérjék, amelyek eltérnek egymástól a domének hiánya miatt.

A belső promóterek mindegyikének van egy egyedi első exonja, amely a 30., 45., 56. és 63.), amelyek a test különböző régióiban vannak kifejezve.

A Dp260 retinában expresszálódik, és együtt él a "teljes" agy és izom formákkal. A Dp140 megtalálható az agyban, a retinaben és a vesékben, míg a Dp116 csak a felnőtt perifériás idegeiben, a Dp71 pedig a legtöbb nem izomszövetben található meg.

Jellemzők

Különböző szerzők szerint a dystrophin különféle funkciókkal rendelkezik, amelyek nemcsak azt jelentik, hogy részt vesz a citoszkeleton fehérjeként.

Membrán stabilitás

A disztrofin, mint az ideg- és izomsejtek membránjával társított molekula fő funkciója, hogy kölcsönhatásba lép legalább hat különböző integrált membránfehérjével, amelyekhez kötődik, hogy disztrofin-glikoprotein komplexeket képezzen.

Ennek a komplexnek a kialakulása „hídot” hoz létre az izomsejtek membránján vagy a szarcolemmán keresztül, és „rugalmasan” köti össze az extracelluláris mátrix alaprétegét a belső citoszkeletonnal.

A disztrofin-glikoprotein komplex a membrán stabilizálásában és az izomrostok védelmében a hosszú ideje indukált összehúzódások okozta nekrózis vagy károsodás elleni védelmében, ezt a reverz genetika igazolta.

Ezt a "stabilizációt" gyakran analógnak tekintik azzal, amit egy hasonló protein, a spektrin néven ismert, olyan sejtekkel, mint a vörösvértestek, amelyek a vérben keringnek, amikor keskeny kapillárisokon haladnak át.

Jelátvitel

A disztrofin, vagy inkább a fehérjekomplex, amelyet a membránban a glikoproteinekkel képez, nemcsak szerkezeti funkcióval rendelkezik, hanem arra is rámutattak, hogy bizonyos funkciók lehetnek a sejtek jelátvitelében és kommunikációjában.

Helyzete azt sugallja, hogy részt vehet az izomrostok szarkomerjeiben lévő aktin filamentumok feszültségének átvitelében a plazmamembránon keresztül az extracelluláris mátrixba, mivel ez fizikailag kapcsolódik ezekhez a filamentumokhoz és az extracelluláris térhez.

A szignál-transzdukció más funkcióinak bizonyítéka a dystrophin gén mutánsaival végzett néhány vizsgálatból derült ki, amelyekben a jelző kaszkádok olyan hibáit figyelték meg, amelyek a programozott sejthalálhoz vagy a sejtvédelemhez kapcsolódnak.

Irodalom

1. Ahn, A. és Kunkel, L. (1993). A disztrofin szerkezeti és funkcionális sokfélesége. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). Nagy hozamú histológia (2. kiadás). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J. és Campbell, K. (1993). Dystrophin és a membránváz. Jelenlegi vélemény a sejtbiológiában, 5, 85–87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH és Kunkel, LM (1987). Dystrophin: A Duchenne izomdisztrófia lokuszjának fehérjeterméke. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., és Kunkel, L. (1988). A disztrofinfehérje teljes szekvencia rúd alakú citoszkeletalmája előrejelzi a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ és Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Több, mint csupán részei. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., és Davies, K. (1993). Dystrophin és Dystrophin-rokon fehérjék: A protein- és RNS-vizsgálatok áttekintése. Neuromusc. Disord., 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., és Ferlini, A. (2003). Disztropin és mutációk: egy gén, több fehérje, több fenotípus. A Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S. és Elson, EL (1995). A disztrofin mechanikus működése az izomsejtekben. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, H. M. és Kunkell, LM (1996). Disztropin és lsoformái. Brain Pathology, 6, 25–35.