INKRETINOK: TÍPUSOK ÉS FELÉPÍTÉSÜK, FUNKCIÓIK, MŰKÖDÉSI MECHANIZMUSUK - BIOLÓGIA - 2025

Az inkretinok gasztrointesztinális hormonok, amelyek serkentik az inzulin fiziológiás koncentrációinak szekrécióját. A kifejezés jelenleg két különféle bélhormonra utal, amelyek eltérõ technikai elnevezéssel bírnak: GIP vagy „glükózfüggõ inzulinotropikus polipeptid” és GLP-1 vagy „glükagon-szerû peptid 1”.

A "Incretin" egy szó és fogalom, amelyet 1932-ben fejlesztett ki a belga fiziológus, Jean La Barre, aki bevezette azt a bél hormonális tényezőinek meghatározására, amelyek kiegészítik a szekretin hatását az endokrin pancreas sekrecióra.

Néhány inkretin és inhibitoruk hatásmechanizmusának vázlata (Forrás: Clinical Cases, Ilmari Karonen a Wikimedia Commons segítségével)

Más szavakkal, La Barre az inkretin kifejezést használta minden olyan bélhormon jelölésére, amely élettani körülmények között képes hasnyálmirigy-hormonok, például inzulin, glukagon, hasnyálmirigy-polipeptid (PP) és szomatosztatin szekréciójának stimulálására vagy elősegítésére. hasnyálmirigy.

Jelenleg azonban az "inkretin" kifejezést csak azoknak a hormonoknak a jelölésére használják, amelyek képesek stimulálni a glükózfüggő hasnyálmirigy inzulinszintézist, nevezetesen két GIP és GLP-1 néven ismert peptidet. Az új technológia megjelenése és a mélyebb endokrinológiai vizsgálatok azonban sok más hasonló aktivitású peptidet felfedhetnek.

Az inkretinek típusai és felépítése

Hagyományosan csak két inkretint definiáltak az emberekben: glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid (GIP) és glükagonszerű peptid 1 (GLP-1); a két hormon additív módon működik az inzulin kiválasztódás stimulálásában.

Ezek közül az első, amelyet izoláltak, a glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid (GIP, glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid) volt. Körülbelül 42 aminosavból álló peptidhormon, és a glukagon-szekretin peptidcsaládba tartozik.

Az inkrementális GIP felépítése (Forrás: Felhasználó: Ayacop a Wikimedia Commons segítségével)

A második felfedezett inkretin a glukagon-szerű 1. peptid volt (GLP-1, az angol Glucagon-Like Peptide-1-ből származik), amely az „proglukagon” hormont kódoló gén mellékterméke; pontosabban, a protein C-terminális végének egy része.

Jellemzők

Az inkretineket kezdetben a bélrendszerből származó tényezőkként definiálták, amelyek képesek a hasnyálmirigyhormonok, például az inzulin és a glukagon szekréciójának stimulálása révén a plazma glükózszintjének csökkentésére.

Ezt a koncepciót fenntartották a radioimmunoases vizsgálatok megjelenésével, ahol megerősítették a bél és az endokrin hasnyálmirigy közötti állandó kapcsolatot.

A glükóz szájon át történő beadásáról kimutatták, hogy a plazma inzulinszintjének szignifikáns emelkedésével jár, különösen az intravénásan beadott glükóz eredményeivel összehasonlítva.

Stimulumok az inzulin hasnyálmirigy szekréciójára és működésére (Forrás: Daniel Walsh és Alan Sved a Wikimedia Commons segítségével)

Úgy gondolják, hogy az inkretinek a plazma inzulin csaknem 70% -ának kiválasztódásáért felelnek a glükóz orális adagolása után, mivel ezek a tápanyagbevitelre válaszul kiválasztódó hormonok, amelyek fokozzák a glükóz-inzulin kiválasztását. függő.

Jelenleg sok erőfeszítés történik az inkretin orális vagy intravénás beadása terén olyan betegek esetén, mint például 2. típusú diabetes mellitus vagy orális glükóz intolerancia. Ennek oka az, hogy a tanulmányok kimutatták, bár előzetesen, hogy ezek az anyagok elősegítik a glikémiás szint gyors csökkenését az étkezés után.

A cselekvés mechanizmusa

GIP: Glükózfüggő inzulinotropikus polipeptid

Ezt az inkretinet a vékonybél K sejtjei (konkrétan a duodenumban és a jejunumban) termelik, válaszul a zsír vagy glükóz bevitelére, és felelõsek a glükóz által stimulált inzulin kiválasztódásáért.

E hormonális faktort kódoló gén expresszióját kimutatták emberekben és rágcsálókban egyaránt a gyomorban és a bélben. Ezzel a hormonval végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy egy 153 aminosavból álló "proGIP" prekurzorból származik, amelynek N- és C-terminálisán két szignálpeptid van, amelyek hasadva 42 aminosav aktív peptidet eredményeznek.

A GIP felezési ideje kevesebb, mint 7 perc, amikor azt szintetizálják és enzimatikusan feldolgozzák. Ezt a peptidet egy specifikus receptor, a GIPR ismeri fel, amely a hasnyálmirigy sejtjeinek plazmamembránjában, a gyomorban, a vékonybélben, a zsírszövetben, a mellékvesekéregben, az agyalapi mirigyben, a a szív, a tüdő és más fontos szervek.

Amikor a GIP a hasnyálmirigy béta-sejtjein receptorokhoz kötődik, ez növeli a cAMP termelését, az ATP-függő káliumcsatornák gátlását, az intracelluláris kalcium növekedését és végül a vese exocitózisát. inzulin tároló szemcsék.

Ezenkívül ez a peptid serkenti a génátírást és az inzulin bioszintézisét, valamint a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek más alkotóelemeit a glükóz "népszámlálására". Bár a GIP elsősorban inkrettin hormonként működik, más funkciókat is ellát más szövetekben, például a központi idegrendszerben, a csontokban.

GLP-1: glükagonszerű peptid 1

Ezt a peptidet a "proglukagon" kódoló génből állítják elő, tehát ez egy olyan peptid, amely közel 50% -ban azonos a glukagon szekvenciával, ezért "glukagon-szerű" peptidnek nevezik.

A GLP-1, a poszt-transzlációs proteolitikus termék szövet-specifikus, és a bél L-sejtjei termelik az étkezés során. A GIP-hez hasonlóan ez az inkretin képes fokozni a glükóz-stimulált inzulin szekréciót.

Gén expresszió és feldolgozás

Ezt a peptidet a proglukagon gén egyik exonjában kódolják, amelyet a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiben, a bél L-sejtjeiben (a disztális ileumban), valamint az agytörzs és a hipotalamusz neuronjaiban expresszálnak.

A hasnyálmirigyben ennek a génnek az expresszióját éheztetés és hipoglikémia (alacsony vércukorszint) stimulálja, és az inzulin gátolja. A bélsejtekben a proglukagon gén expresszióját aktiválja a cAMP-szint emelkedése és az étel-bevitel.

A gén expressziója eredményeként létrejövő terméket poszt-transzlációs módon feldolgozzák az enteroendokrin L sejtekben (a vékonybélben), és nemcsak a glükagonszerű 1. peptid felszabadulását eredményezik, hanem más, kissé ismeretlen tényezőket is, például glicentint, oxi-tinomodulint, glükagonszerű peptid 2 stb.

Termelés és fellépés

Az élelmiszerek, különösen a zsírokban és szénhidrátokban gazdag élelmiszerek bevétele serkenti a GLP-1 peptid szekrécióját a bélben található enteroendokrin L sejtekből (idegstimuláció vagy sok más tényező által közvetített is előfordulhat).

A GLP-1 peptid egyes funkciói, az inkretin hormonként kifejtett hatása mellett (Forrás: BQUB13-Cbadia a Wikimedia Commons-n keresztül)

Emberekben és rágcsálókban ez a peptid két fázisban szabadul fel a véráramba: 10–15 perccel a bevétel után és 30–60 perccel azután. Ennek a hormonnak a vérben való aktív élete kevesebb, mint 2 perc, mivel a fehérje dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim révén gyorsan proteolitikusan inaktiválódik.

A GLP-1 specifikus membránreceptorhoz (GLP-1R) kötődik a test különböző sejtjein, ideértve a hasnyálmirigy endokrin sejtjeit is, ahol stimulálja a glükózfüggő inzulin szekréciót.

Hogyan?

A GLP-1 receptorához történő kötődése a hasnyálmirigy béta-sejtjeinél aktiválja a cAMP képződését, amelyet ezekben a sejtekben az adenilát-cikláz közvetít. Az ATP-függő káliumcsatornák közvetlenül gátolják a sejtmembránt depolarizálják.

Ezt követően emelkedik az intracelluláris kalciumszint, ami a GLP-1-függő extracelluláris kalcium beáramlásának a feszültségfüggő kalciumcsatornákon keresztül, a nem szelektív kationcsatornák aktiválásának és a kalciumtartalékok mozgósításának eredménye. intracelluláris.

Fokozza az ATP mitokondriális szintézisét, ami elősegíti a depolarizációt. Később a feszültségfüggő káliumcsatornák bezáródnak, megakadályozva a béta-sejtek repolarizálódását és végül az inzulin-tároló granulátumok exocitózisa fordul elő.

A gyomor-bélrendszerben a GLP-1 receptorokhoz való kötődése gátolja a gyomorsav-szekréciót és a gyomor ürülését, ami enyhíti a vér glükózszintjének az étkezéshez kapcsolódó növekedését.

Irodalom

1. Baggio, LL, és Drucker, DJ (2007). Inkretinok biológiája: GLP-1 és GIP. Gastroenterology, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF és Ahrén, B. (2011). Az inkretinok fiziológiája az egészségben és a betegségben. A diabéteszes vizsgálatok áttekintése: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Az insztin terápiák differenciálása a szerkezeti aktivitás és a metabolizmus alapján: Összpontosítson a liraglutidra. Farmakoterápia: A Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W. és Egan, JM (2008). Az inkretinok szerepe a glükóz homeosztázisban és a cukorbetegség kezelésében. Farmakológiai áttekintés, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA és Meier, JJ (2018). Inkretin hormonok: szerepe az egészségben és a betegségben. Diabetes, elhízás és anyagcsere, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Az inkretin koncepció eredete és megértése. Endokrinológiai határok, 9.
7. Vilsbøll T. és Holst, JJ (2004). Inkretinok, inzulinszekréció és 2. típusú diabetes mellitus. Diabetologia, 47 (3), 357-366