CANAVAN-BETEGSÉG: TÜNETEK, OKOK, KEZELÉSEK - NEUROPSYCHOLOGY - 2025

A Canavan-betegség ritka genetikai rendellenesség, amely az agy idegsejtjeinek sérülése miatt nem képes kommunikálni egymással. Ez a betegség bármely társadalomban és etnikai csoportban előfordul, bár sokkal gyakoribb az askenazi zsidó népességben és leszármazottaikban, ahol 6400-13 000 ember közül 1-en szenvednek. A világméretű prevalencia nem ismert.

Ez a betegség a leukodisztrófiák csoportjába tartozik. Ez a kategória magában foglalja az összes genetikai rendellenességet, amelyben a neuronok axonjait körülvevő mielinhüvely megsérült, és ezért az idegsejtek közötti kommunikáció rossz.

Ennek a betegségnek a leggyakoribb és ugyanakkor a legsúlyosabb formája újszülött vagy infantilis. A Canavan-betegség ezen formája az újszülött gyermekeket vagy életük első éveit érinti.

A betegségben szenvedő gyermekek az élet első hónapjaiban nem jelentenek semmilyen problémát, ám máris 3-5 hónapban kezdnek virágzni. A fő tünetek a fejlődés hiánya miatt vannak, ahol a gyermekek motoros problémái akadályozzák meg őket fordulásukon, fejük megfordításán vagy támogatás nélküli ülésen.

Egyéb gyakori tünetek az izomgyengeség (hipotonia), a rendellenes fejfejlődés (makrocephalya) és az ingerlékenység. Kisebb mértékben előfordulhatnak étkezési problémáik, rohamai és alvási problémái is.

Egy másik kevésbé gyakori forma a Canavan-kór, amely középkorú gyermekkorban vagy serdülőkorban kezdődik. Az ezzel a betegséggel küzdő gyermekek és serdülők problémái vannak a nyelvi fejlődésben és a motoros készségekben, de ezek a problémák gyakran annyira enyhe, hogy nem azonosítják őket Canavan-betegség tüneteivel.

A Canavan-kórban szenvedő emberek várható élettartama nagyon heterogén, figyelemre méltóan változik a betegség kialakulásának időpontja szerint.

Az újszülött vagy infantilis formában szenvedő gyermekek általában csak néhány évig élnek, bár néhányuk serdülőkorba kerül, és nagyon kevés a felnőttkorig. Míg azok, akik a fiatalkori formában szenvednek, normális élettartammal rendelkeznek.

Tünetek

A Canavan-betegségnek két jól megkülönböztetett formája van: az újszülöttkor vagy az infantilis kezdet és a középkorú vagy serdülőkori kezdet.

Újszülött vagy csecsemő kezdetét

Az újszülöttkori vagy gyermekkori Canavan-betegség tünetei nagyon súlyosak, általában 3–50 hónapos korukban nem észlelhetők, makrocephalya, a fej motoros ellenőrzésének elvesztése és fejlődési hiányok között. A fejlődési hiányok egyre nyilvánvalóbbá válnak, amikor a gyermek idősödik.

A legsúlyosabb tünetek azok, amelyek a motoros problémákhoz kapcsolódnak, mivel a gyermekek nem tudnak támasz nélkül ülni vagy felállni, járni vagy beszélni. Az öregedéskor a hipotónia spasticitáshoz vezethet.

Noha vannak ezek a motoros problémák, megtanulhatják társadalmi kapcsolataikat, mosolyogni, tárgyakra mutatni…

Néhány gyermek optikai atrófiától is szenved, ami látási problémákat okoz, bár a tárgyakat vizuálisan is azonosítani lehet.

A tünetek növekedésével súlyosbodnak, alvászavarokat, rohamokat és táplálkozási problémákat okozva. A gyermek teljesen függővé válik, segítségre van szüksége bármilyen feladat elvégzéséhez.

Ezen gyermekek várható élettartama meglehetősen rövid, legtöbbjük néhány éven belül elpusztul, bár néhányuk serdülőkorig vagy felnőttkorig él.

Középkori vagy serdülőkor

A középkorú vagy serdülőkorban kialakuló Canavan-betegség enyhébb, mint az előző. A tünetek között szerepel néhány nehézség a verbális és motoros fejlődésben.

Noha ezek általában olyan enyhek, hogy nem azonosítják a Canavan-betegség tüneteivel, ezt a betegséget általában a vizeletvizsgálat elvégzése után diagnosztizálják, mivel az egyik marker a magas N-acetil-aszparaginsav (NAA) koncentráció., rövidítése angolul) a vizeletben.

Okoz

Ezt a betegséget az ASPA nevű gén mutációja okozza. Ez a gén vezérli az aszpartoaciláz enzimet, amely felelős az NAA-molekulák lebontásáért.

Az ASPA gén mutációja miatt az aszpartoaciláz csökkenti hatékonyságát, tehát nem bomlik elegendő NAA molekulát, és ennek az anyagnak magas a koncentrációja. Minél korábban fordul elő ez a mutáció, annál rosszabb a hatása.

Noha az NAA-molekulák működését nem igazán értik, úgy tűnik, hogy részt vesznek a vízmolekulák neuronokon keresztüli szállításában, és ennek az anyagnak a feleslege megakadályozza az új mielin képződését, és megsemmisíti a meglévőket. Ez azt okozza, hogy az idegsejtek közötti kapcsolatok nem működnek megfelelően, és az agy nem képes normálisan fejlődni.

Ezenkívül ez a betegség autoszomális recesszív módon örökölhető. Tehát, ha a pár minden tagja az ASPA gén kórokozó változatának hordozója és úgy dönt, hogy gyermeket szül, akkor valószínűleg:

• Az esetek 25% -ában a gyermek szenved.
• A gyermek az esetek 50% -ában hordozó, de nincs problémája.
• A gyermek nem is 25% -os hordozó.

Nagyon fontos, hogy a veszélyeztetett népességhez tartozó egyének, ebben az esetben az askenazi zsidók leszármazottai, genetikai analízissel rendelkezzenek annak ellenőrzésére, hogy az ASPA-gént hordozzák-e még gyermekük előtt.

Kezelés

A kezelés a betegség formájától és az egyes egyének tüneteitől függ.

Újszülött vagy csecsemő Canavan betegség kezelése

A Canavan-kór jelenleg nem gyógyítható, így a rendelkezésre álló terápiák a beteg életminőségének javítására összpontosítanak támogatással, táplálékkal és hidratálással, valamint a fertőzések megelőzésével és kezelésével.

Ajánlott, hogy a gyermekek fizioterápiás kezelést kapjanak testtartásuk és motoros képességeik javítása érdekében, valamint a kontraktúrák és az izomproblémák, például nyomásfekélyek elkerülésére és kezelésére. Részt vehetnek továbbá terápiás és oktatási programokban kommunikációs készségeik fejlesztése érdekében.

A gyógyszeres kezelés magában foglalja epilepszia elleni gyógyszereket (AED), ha görcsrohamok vannak, az acetazolamidot (Diamox ^{® márkanév}) az intrakraniális nyomás csökkentése érdekében, és botulinum toxin injekciókat (Botox ^®) az esetleges görcsök kezelésére.

Hathavonta nyomon kell követni annak ellenőrzését, hogy milyen állapotban van a gyermek, és hogyan fejlődik.

Középkorú vagy serdülőkori Canavan-betegség kezelése

A betegség ezen formájától szenvedő embereknek enyhébb tünetei vannak, ezért általában nyelvük fejlesztésére vagy speciális oktatási programokra van szükségük. Nem kell semmilyen gyógyszer.

A gyermek állapotának éves ellenőrzése ajánlott.

Új kezelési terápiák

Más terápiák hatékonyságát jelenleg mind emberben, mind állatokban vizsgálják.

Humán tanulmányok

- Nem vírusos vektor

A Canavan-kórban szenvedő gyermekek agyába történő genetikai transzplantáció hatékonyságát nem vírusos vektor felhasználásával vizsgálják.

Az első eredmények azt mutatják, hogy ezt a fajta transzplantációt a gyermekek jól tolerálják, és bizonyos biokémiai, radiológiai és anyagcsere-változásokat idéz elő, de a betegség gyógyítására nem hasznos, ezért teszteket végeznek (Leone et al. 2000, Janson et al. 2002-ig).

- Vektor VAAV2

McPhee et al. (2006) tanulmányt készítenek, amelyben az egészséges ASPA gént transzplantálják a gyermekek testének különböző helyeire, az AAV2 mint vektor felhasználásával. Az egyik tesztben, amelyben 10 önkéntes gyermek vett részt. Három esetben a transzplantáció működött és semlegesítette antitesteit, de egyik gyermek sem javult.

- Lítium-citrát

A lítium-citrát csökkentheti az NAA koncentrációját az agyban, ezért Assadi et al. (2010) úgy döntött, hogy kísérletet hajt végre, amelynek során lítium-citrátot adtak 6 embernek Canavan-kórban 60 napig.

Az NAA-koncentrációszintet az alsó ganglionokban és a mellső lebeny fehérségében találták, bár klinikai javulást nem találtak.

- Glicerin-triacetát

Az aszpartoaciláz enzimek hiánya az agy alacsony acetátszintjét okozza, ezért Mahavarao és csapata (2009) úgy döntött, hogy két Canaval betegségben szenvedő betegnek glicerin-triacetátot ad az acetát szintjének emelésére, és megnézheti, hogy ez növekedett-e. az aszpartoaciláz szintjét is.

A vegyületet a betegek jól tolerálták, bár klinikai javulást nem találtak. Jelenleg kísérleteket végeznek nagyobb mennyiségű glicerin-triacetát beadására.

Állatkísérletek

A betegséget ábrázoló állatmodellek létrehozásának egyik módja a knock-állatok létrehozása. Ezeket az állatokat, általában egereket, genetikailag módosítják, hogy eltávolítsák vagy megváltoztassák a betegségben megváltozott gént. Ebben az esetben a módosított gén az ASPA gén.

Az állati modelleket használják a betegség jobb megértésére, annak biológiai összefüggéseinek tanulmányozására és az új kezelések hatékonyságának igazolására.

Matalon et al. (2003) knockout egereket használtak az AAV2 mint génterápia hatékonyságának kipróbálására vektorként. Azt találták, hogy javulások történtek a mielin hüvelyekben, de csak egyes részeken, nem az egész agyon.

A Surendran csapata a Genzyme Corporation-vel (2004) együttműködve kipróbált egy őssejt-transzplantációs kezelést. Úgy találták, hogy új oligodendrociták képződtek, de nem elég ahhoz, hogy helyreállítsák az összes mielin hüvelyt.

Egy másik csoport egy olyan terápiát tesztelt, amely a hibásan működő aszpartacaciláz enzimek kicserélését jelentette az újakkal, amelyeket a knockout egerek peritoneumába injektáltak.

A rövid távú eredmények azt mutatták, hogy az enzimek képesek voltak átjutni a vér-agy gáton (elérik a céljukat), és képesek voltak jelentősen csökkenteni az agy NAA szintjét. Bár ezek az eredmények ígéretesek, egy longitudinális tanulmányra van szükség a hosszú távú hatások igazolására (Zano et al., 2011).

Diagnózis

Az első jelek, amelyek figyelmeztetik az orvosokat, hogy valami nincs rendben, a fizikai tünetek, különösen a hypotonia és a makrocephalya.

Általában ezeknek a tüneteknek a megfigyelésekor rendszerint egy neuromemutató vizsgálatot végeznek a gyermeken a leukodystrophia jeleinek, például az alacsonyabb fehérjeanyag-sűrűség ellenőrzése céljából. Figyelemre méltó, hogy ez a teszt kevésbé hatékony olyan középkorú vagy serdülőkorban kezdődő Canavan-kórban szenvedő gyermekek esetében.

Miután megállapították, hogy a gyermeknek leukodisztrófiája van, további vizsgálatokat végeznek más betegségek kizárására, ideértve a következőket:

• Ellenőrizze az NAA szintet:
  • Vizeletvizsgálat.
  • Az amniotikus folyadék elemzése (ha a gyermek még nem született).
• Ellenőrizze az aszpartát-aciláz enzimek aktivitását:
  • Bőrsejttenyészetek a fibroblastszintek ellenőrzésére (bár ez a teszt nem megbízható).
  • Ennek az enzimnek a szintje a fehérvérsejtekben és a vérlemezkékben.
  • Amniocyták (magzati sejt), ha a gyermek még nem született.

A betegség megerősítésének utolsó lépése a következő genetikai vizsgálat elvégzése:

1. Vizsgáljuk, hogy vannak-e az ASPA gén kórokozó változatai (a legismertebbek a p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter és p.Ala305Glu).
2. Ha ezeknek a változatoknak csak egyike van, vagy egyik sem létezik, akkor szekvenálási elemzést kell végezni.
3. Ha a szekvenálási elemzésben csak egy variációt találnak, vagy egyiket sem találják meg, megismételjük és töröljük az elemzést.

Irodalom

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. A lítium-citrát csökkenti a túlzott agyi N-acetil-aszpartátot Canavan-kórban. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, A tábor, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R. és Michals-Matalon, K. (2011). Canavan-betegség. R. Pagon, M. Adam és H. Ardinger, GeneReviews (internetes oldal). Seattle: Washingtoni Egyetem.
4. Országos Egészségügyi Intézet, NIH. (2016. június 21.) Canavan-betegség. A Genetics otthoni referenciájából szerezhető be.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Az aszpartoaciláz módosítása az enzimpótló terápiában való felhasználás céljából Canavan-betegség kezelésére. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.