KINOLONOK: A HATÁSMECHANIZMUS ÉS AZ OSZTÁLYOZÁS - GYÓGYSZER - 2026

A kinolonok olyan szintetikus gyógyszerkészítmények csoportját képezik, amelyek bakteriosztatikus és baktériumölő hatásúak, és amelyeket széles körben használnak fertőzések kezelésére mind az emberi, mind az állatgyógyászatban. Ez egy gyógyszer, amelyet teljesen szintetizáltak a laboratóriumban.

Ez megkülönbözteti a klasszikus antibiotikumoktól, például a penicillintől, ahol az egész molekulát (penicillin) vagy annak egy nagy részét (félszintetikus penicillinek) egy élőlény termel (penicillin esetében egy gomba). A kinolonokat az 1960-as évek óta használják, és az évtizedek során fejlődtek ki.

Ezen evolúció keretein belül változások történtek a molekuláris szerkezetében, növelve annak hatékonyságát, növelve hatékonyságát és kibővítve a hatásspektrumot.

A kinolonekat több „nemzedékre” osztották, mindegyikük szerkezetének finom megváltoztatása alapján különbözik az előzőtől, de jelentős hatással van klinikai alkalmazásaira.

A cselekvés mechanizmusa

A kinolonok baktériumölő hatást fejtenek ki azáltal, hogy megzavarják a baktériumsejtekben a DNS megkettőződését.

A baktériumok életképességéhez állandó DNS-duplikációra van szükség a baktériumok replikációjának lehetővé tétele érdekében. Hasonlóképpen, elengedhetetlen, hogy a DNS-szálak szinte állandóan elváljanak, hogy lehetővé tegyék az RNS transzkripcióját, és így a baktérium életéhez nélkülözhetetlen különféle vegyületek szintézisét.

A magasabb organizmusok eukarióta sejtjeivel ellentétben, ahol a DNS ritkábban fejlődik ki, a baktériumsejtekben ez folyamatosan zajlik; ezért a folyamatot szabályozó mechanizmusokba való beavatkozással meg lehet szüntetni a sejtek életképességét.

Ennek elérése érdekében a kinolonok két alapvető enzimmel kölcsönhatásba lépnek a DNS replikációjában: a topoizomeráz II és a topoizomeráz IV.

A topoizomeráz II gátlása

A DNS replikációs folyamat során a kettős spirál szerkezete szegmenseken belül fellazul. Ez azt okozza, hogy a "szuper-tekercsek" azon a területen alakulnak ki, ahol a molekula elválasztódik.

A II-es topoizomeráz normális hatása a DNS mindkét szálának „levágása” abban a pontban, ahol a pozitív szuper-tekercs képződik, viszont a DNS-szegmenseket negatív szuper-tekerccsel vezetik be, hogy enyhítsék a molekuláris lánc stresszét és segítsék megőrizni topológiáját. Normál.

Azon a ponton, ahol a negatív fordulású szálak bevezetésre kerülnek, a ligáz működik, amely egy ATP-függő mechanizmuson keresztül képes a vágott lánc mindkét végét összekapcsolni.

Pontosan a folyamat ezen részén gyakorolják a kinolonok hatásmechanizmusukat. A kinolon a DNS és a topoizomeráz II ligáz domén között helyezkedik el, molekuláris kötéseket hozva létre mindkét szerkezettel, amelyek szó szerint "rögzítik" az enzimet, megakadályozva a DNS újbóli csatlakozását.

DNS-szál fragmentáció

Ezzel a DNS-szál - amelynek folyamatosnak kell lennie a sejt életképességének - elkezdi fragmentálni, megnehezítve a sejt replikációját, a DNS transzkripcióját és a vegyületek általi sejt általi szintézist, ami végül lízisükhöz (megsemmisüléshez) vezet.

A kinolonok gram-negatív baktériumokkal szembeni fő működési mechanizmusa a topoizomeráz II-hez való kötés.

A kémiai módosítások bevezetése azonban a gyógyszer legújabb generációiban lehetővé tette a gram-pozitív baktériumokkal szembeni aktivitással rendelkező molekulák kifejlődését, bár ezekben az esetekben a hatásmechanizmus a topoizomeráz IV gátlásán alapul.

A topoizomeráz IV gátlása

A topoizomeráz II-hez hasonlóan a topoizomeráz IV képes elválasztani és elvágni a DNS kettős spirálját, de ebben az esetben nem vezetnek be negatív sebszegmensek.

A topoizomeráz IV létfontosságú a sejtduplikáció szempontjából negatív baktériumokban, mivel a "lány baktériumok" DNS-je továbbra is kapcsolódik az "anya baktériumokhoz", mivel a topoizomeráz IV feladata a két szál pontos ponton történő elválasztása, lehetővé téve hogy mindkét sejt (szülő és lány) két pontosan azonos DNS-kópiával rendelkezik.

Másrészről, a topoizomeráz IV szintén segít kiküszöbölni a DNS-szálak szétválasztása által okozott szuperkódokat, bár anélkül, hogy negatív fordulású szálakat vezetne be.

Az enzim működésének megzavarásával a kinolonok nemcsak gátolják a baktériumok megkettőződését, hanem azoknak a baktériumoknak a halálához is vezetnek, amelyekben egy hosszú, nem funkcionális DNS-szál felhalmozódik, és ez lehetetlenné teszi az életfontosságú folyamatainak végrehajtását.

Ez különösen hasznos a gram-pozitív baktériumok ellen; Ezért intenzív munkát végeztünk egy olyan molekula kifejlesztése érdekében, amely képes zavarni ezen enzim működését, és ezt elérték a harmadik és negyedik generációs kinolonban.

A kinolonok osztályozása

A kinolonokat két nagy csoportra osztják: nem fluortartalmú kinolonok és flurokinolonok.

Az első csoportot első generációs kinolonoknak is nevezzük, és kémiai szerkezetük a nalidixinsavhoz kapcsolódik, ez az osztály típusmolekulája. Az összes kinolon közül ezek a leghatásosabb. Manapság ezeket ritkán írják elő.

A második csoportba azok a kinolonok tartoznak, amelyek fluoratommal rendelkeznek a kinolingyűrű 6. vagy 7. helyzetében. Fejlődésük szerint a második, harmadik és negyedik generációs kinolonba sorolják őket.

A második generációs kinolonok szélesebb spektrumúak, mint az első generációs kinolonok, ám ezek továbbra is a gram negatív baktériumokra korlátozódnak.

A harmadik és negyedik generációs kinolont a maga részéről úgy alakították ki, hogy hatással legyen a gram-pozitív baktériumokra is, ezért szélesebb spektrummal rendelkeznek, mint elődeik.

Itt található az egyes csoportokhoz tartozó kinolonok felsorolása. A lista tetején található az egyes osztályok tipikus antibiotikuma, azaz a legismertebb, használt és felírt gyógyszer. A többi helyzetben a csoport kevésbé ismert molekuláit nevezzük.

Első generációs kinolonok

- Nalidixinsav.

- Oxolinsav.

- Pipemidinsav.

- Cinoxacin.

Az első generációs kinolonekat jelenleg csak vizelet-antiszeptikumokként használják, mivel szérumkoncentrációik nem éri el a baktériumölő szintet; ezért fontos szerepet játszanak a húgyúti fertőzések megelőzésében, különösen akkor, ha műszeres kezelési eljárásokat kell rajta elvégezni.

Második generációs kinolonok

- Ciprofloxacin (talán a legszélesebb körben alkalmazott kinolon, különösen húgyúti fertőzések kezelésében).

- Ofloxacin.

A ciprofloxacin és az oflaxin a baktériumölő hatású második generációs kinolonok két fő képviselője, mind a húgyúti, mind a szisztémás területen.

A lomefloxacin, a norfloxacin, a pefloxacin és a rufloxacin szintén ebbe a csoportba tartoznak, bár ritkábban használják őket, mivel ezek hatása elsősorban a húgyútokra korlátozódik.

A gram-negatív baktériumokkal szembeni aktivitáson túl a második generációs kinolonoknak hatása van néhány Enterobacteriaceae, Staphylococcus és bizonyos mértékben a Pseudomonas aeruginosa ellen is.

Harmadik generációs kinolonok

- Levofloxacin (ismert, hogy az első kinolonok között streptococcusokkal szemben hatásos, és légúti fertőzéseknél formálisan indokolt).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Az antibiotikumok ebben a csoportjában előnyben részesítették a gram-pozitívumokkal szembeni aktivitást, kissé feláldozva a gram-negatívumokkal szembeni aktivitást.

Negyedik generációs kinolonok

E csoport tipikus antibiotikuma a moxifloxacin, amelynek célja az volt, hogy egyetlen gyógyszerben egyesítse az első és a második generációs fluorokinolonok klasszikus anti-gram negatív hatását a harmadik generáció anti-gram pozitív aktivitásával.

A moxifloxacinnal együtt e csoport részeként fejlesztették ki a gatifloxacint, a klinafloxacint és a prulifloxacint; Ezek mind széles spektrumú antibiotikumok, amelyek szisztémás aktivitást mutatnak gram-negatívumok, gram-pozitívumok (sztreptokokok, stafilokokok), atipikus baktériumok (chlamydia, mycoplasma) és még P ellen. aeruginosa.

Irodalom

1. Hooper, DC (1995). Kinolon hatásmód. Drugs, 49 (2), 10–15.
2. Gootz, TD és Brighty, KE (1996). Fluorokinolon antibakteriális szerek: SAR, a hatásmechanizmus, a rezisztencia és a klinikai szempontok. Orvosi kutatási áttekintés, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., és Nakamura, S. (1993). A kinolonok hatásmechanizmusa Escherichia coli DNS giráz ellen. Antimikrobiális szerek és kemoterápia, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R. és Lilley, SH (2000). A kinolon antibiotikumok új osztályozása és frissítése. Amerikai háziorvos, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A. és Chantot, JF (1995). A fluorokinolonok osztályozása és szerkezet-aktivitás összefüggései. Drugs, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kinolonok: múlt, jelen és jövő. Klinikai fertőző betegségek, 41 (2. kiegészítés), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… és Bonner, DP (2000). Új, fluor-fluor (6) -kinolon, antibakteriális spektruma, BMS-284756. Antimikrobiális szerek és kemoterápia, 44 (12), 3351-3356.