A Titin kifejezés olyan óriás polipeptidláncok leírására szolgál, amelyek a váz- és szívizmok széles skálájának sarkomerjeiben a harmadik leggazdagabb fehérjét alkotják.
A titin az egyik legnagyobb ismert fehérje az aminosavmaradékok száma, tehát a molekulatömeg szempontjából. Ezt a fehérjét Connectin néven is ismert, és mind gerinces, mind gerinctelen állatokban megtalálható.
Titina struktúra (Forrás: Jawahar Swaminathan és az MSD munkatársai az Európai Bioinformatikai Intézetben a Wikimedia Commons segítségével)
Ezzel a névvel (connectin) 1977-ben írták le először, és 1979-ben kettős sávként definiálták egy elektroforézis gél felső részében, poliakril-amid gélben denaturáló körülmények között (nátrium-dodecil-szulfáttal). 1989-ben immunoelektronmikroszkóppal meghatározták a helyét.
Egy másik nagy proteintel, a nebulinnal együtt a titin az izomsejt citoszkeleton elasztikus hálózatának egyik fő alkotóeleme, amely párhuzamosan létezik a vastag szálakkal (miozin) és a vékony szálakkal (aktin) a szarkométerekben; annyira, hogy az izomrostok harmadik filamentumrendszerének nevezik.
A vastag és vékony szálak felelősek az aktív erő létrehozásáért, míg a titin szálak határozzák meg a szarkométerek viszkoelaszticitását.
A szarométer a miofibrillák (izomrostok) ismétlődő egysége. Körülbelül 2 μm hosszú, és azt „plakkok” vagy Z vonalnak nevezett vonalak határolják, amelyek az egyes myofibrileket meghatározott méretű szálakba osztják.
A titinmolekulák rendkívül hosszú, rugalmas, vékony és nyújtható fonalas szálká alakulnak össze. A Titin felelős a vázizom rugalmasságáért, és úgy gondolják, hogy molekuláris állványként működik, amely meghatározza a szaromorerek helyes összeállítását a myofibrillákban.
Szerkezet
A gerinces állatokban a titin körülbelül 27 000 aminosavmaradékkal és körülbelül 3 MDa (3000 kDa) molekulatömeggel rendelkezik. Két T1 és T2 néven ismert polipeptidláncból áll, amelyek hasonló kémiai összetételűek és hasonló antigén tulajdonságokkal rendelkeznek.
A gerinctelen izmokban „mini-titinek” vannak, amelyek molekulatömege 0,7 és 1,2MDa. A fehérjék ebbe a csoportjába tartozik a Caenorhabditis elegans eredetű "twitchin" fehérje és a Drosophila nemzetségben található "projektin" protein.
A gerinces titin egy moduláris fehérje, amely elsősorban immunoglobulin és fibronektin III-szerű (FNIII-szerű) doménekből áll, egymásba rendezve. Ennek rugalmas régiója gazdag prolin-, glutaminsav-, valin- és lizinmaradványokban, PEVK domén néven ismert, és egy másik szerin-kináz domén a karboxil-terminális végén.
A domének mindegyike megközelítőleg 100 aminosav hosszú, és I. osztályú titint (fibronektinszerű III. Domén) és II. Osztályú titint (immunoglobulinszerű domén) ismertek. Mindkét domén 4 nm hosszú "szendvics" struktúrákba hajlik, amelyek antiparallel β-lemezekből állnak.
A szív-összekötő molekula 132 immunglobulin domén ismétlődő motívumot és 112 fibronektin-szerű domén III ismétlődő motívumot tartalmaz.
Ezeket a fehérjéket kódoló gén (TTN) az intronok "bajnoka", mivel ezeknek csaknem 180 belül van.
Az alegységek átiratai különbözõ módon vannak feldolgozva, különös tekintettel az immunglobulin (Ig) és a PEVK-szerû domének kódoló régióira, amelyek eltérõ kiterjeszthetõségû izoformákat eredményeznek.
Jellemzők
A titin funkciója a szaromerekben függ a különböző struktúrákkal való asszociációjától: C-terminális vége az M vonalhoz van rögzítve, míg minden titin N-terminális vége a Z vonalhoz van rögzítve.
A nebulin és a titin fehérjék "molekuláris uralkodókként" működnek, amelyek szabályozzák a vastag és vékony szálak hosszát. Ahogy a fentiekben említettük, a Titin a Z korongtól az M vonalon túlnyúlik, a szarométer közepén, és szabályozza annak hosszát, megakadályozva az izomrostok túlfeszülését.
Kimutatták, hogy a titin hajtogatása és kibontakozása elősegíti az izom összehúzódási folyamatát, azaz olyan mechanikai munkát generál, amely a szaromorek lerövidítését vagy meghosszabbítását eredményezi; míg a vastag és vékony szálak a mozgás mozgatói.
Titin részt vesz a vastag szálak karbantartásában a szarométer közepén, és szálai felelősek a passzív feszültség létrehozásáért a szaromérek nyújtása során.
Egyéb funkciók
A viszkoelasztikus erő generálásában való részvétele mellett a titinnek más funkciói is vannak, köztük a következők:
- Részvétel a mechanikai-kémiai jelátviteli eseményekben más szarkomerikus és nem szarkomerikus fehérjékkel való társulás révén
-A kontraktilis készülék hosszától függő aktiválása
-Sarométerek összeszerelése
- Hozzájárulás a citoszkeleton szerkezetében és funkciójában többek között gerincesekben.
Bizonyos vizsgálatok kimutatták, hogy az emberi sejtekben és a Drosophila embriókban a titin kromoszómális fehérjeként egy másik funkcióval rendelkezik. A tisztított fehérje elasztikus tulajdonságai tökéletesen megegyeznek az élő sejtek kromoszómáinak rugalmas tulajdonságaival és az in vitro összeállított kromoszómákkal.
Ennek a fehérjének a kromoszómák tömörítésében való részvételét a kódoló gén helyspecifikus mutagenezis-kísérleteinek köszönhetően bizonyították, amely mind izom, mind kromoszómális rendellenességeket eredményez.
Lange és munkatársai 2005-ben bebizonyították, hogy a titin-kináz doménnek összefügg az izomgének komplex expressziós rendszerével, ezt a domén mutációja bizonyítja, amely örökletes izombetegségeket okoz.
Kapcsolódó patológiák
Egyes szívbetegségek a titin rugalmasságának megváltozásával járnak. Az ilyen változások nagymértékben befolyásolják a szívizom nyújthatóságát és passzív diasztolés merevségét, és feltehetően a mechanoszenzitivitást.
A TTN gént az emberi betegségekben részt vevő egyik fő génként azonosították, így a szívfehérje tulajdonságait és funkcióit az elmúlt években alaposan tanulmányozták.
A kóros kardiomiopátia és a hipertrofikus kardiomiopátia szintén számos gén, köztük a TTN gén mutációjának terméke.
Irodalom
- Despopoulos, A., és Silbernagl, S. (2003). A fiziológia színes atlasza (5. kiadás). New York: Thieme.
- Herman, D., Lam, L., Taylor, M., Wang, L., Teekakirikul, P., Christodoulou, D.,… Seidman, CE (2012). A Titin csonkjai, amelyek károsodott kardiomiopátiát okoznak. A New England Journal of Medicine, 366 (7), 619–628.
- Keller T. (1995). A titin és a nebulin felépítése és működése. Jelenlegi vélemény a biológiában, 7, 32–38.
- Lange, S., Lange, S., Xiang, F., Yakovenko, A., Vihola, A., Hackman, P.,… Gautel, M. (2005). A Titin kináz doménje szabályozza az izomgén expressziót és a fehérjeforgalmat. Science, 1599-1603.
- Linke, WA, és Hamdani, N. (2014). Gigantikus üzlet: A Titin tulajdonságai és működése vastag és vékony módon. Circulation Research, 114, 1052-1068.
- Machado, C. és Andrew, DJ (2000). D-TITIN: Óriás fehérje, kettős szerepet játszik a kromoszómákban és az izmokban. The Journal of Cell Biology, 151 (3), 639–651.
- Maruyama, K. (1997). Az izom óriás elasztikus fehérje. A FASEB Journal, 11, 341–345.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger Biokémiai alapelvek. Omega Editions (5. kiadás).
- Rivas-Pardo, J., Eckels, E., Popa, I., Kosuri, P., Linke, W., és Fernández, J. (2016). A Titin fehérjehajlítás által végzett munka elősegíti az izmok összehúzódását. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Trinick, J. (1994). Titin és nebulin: az izomfehérje-uralkodók? Trends in Biochemical Sciences, 19, 405–410.
- Tskhovrebova, L. és Trinick, J. (2003). Titin: Tulajdonságok és családi kapcsolatok. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Wang, K., Ramirez-Mitchell, R., és Palter, D. (1984). A Titin rendkívül hosszú, rugalmas és karcsú miofibrilláris protein. Proc. Nati. Acad. Sci., 81, 3685-3689.