TUMORNEKRÓZIS-FAKTOR (TNF): FELÉPÍTÉS, HATÁSMECHANIZMUS, FUNKCIÓ - BIOLÓGIA - 2026

A daganatos nekrózis faktor (TNF), más néven kachektin, egy olyan protein, amelyet természetesen termesztnek az emberi test és más emlős állatok fagocitáiban vagy makrofágaiban. Ez egy nagyon fontos citokin, amely részt vesz mind a normál élettani folyamatokban, mind a különféle testpatológiai folyamatokban.

Felfedezése alig több mint 100 évvel ezelőtt nyúlik vissza, amikor W. Coley nyers baktériumkivonatokat alkalmazott különféle betegek daganatainak kezelésére, és megállapította, hogy ezek a kivonatok képesek indukálni e daganatok nekrózisát, ugyanakkor szisztémás gyulladásos reakciót váltottak ki. a betegekben.

Egér tumor nekrózis faktor alfa (Forrás: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) a Wikimedia Commons-n keresztül)

A Coley által használt baktériumkivonatok által aktivált fő „gyulladáscsökkentő” stimulátort 1975-ben azonosították, amikor kimutatták, hogy a kezelt betegek szérumában egy protein faktor okoz tumoralízist, ahonnan a név ezt a csoportot azonosítja fehérjék (TNF-a).

Körülbelül tíz évvel később, 1984-ben elkülönítették és jellemezték a „tumor nekrózis faktor” gént, és ugyanazon a napon egy másik hasonló fehérjét izoláltak és tisztítottak T-limfocitákban, amelyet „T-alfa-limfotoxinnak” hívtak (TLα), amelyet később TNF-β faktornak neveztek el.

Jelenleg számos, az eredetileg leírt TNF-hez hasonló fehérjét definiáltak, amelyek alkotják a TNF fehérjék családját (tumornekrózis faktor típusa), és amelyek magukban foglalják a TNF-α, TNF-β, a CD40 ligandum (CD40L) proteineket), a Fas-ligandum (FasL) és még sokan mások.

Szerkezet

Génszinten

A TNF-α fehérjét kódoló gén a 6. kromoszómán található (rágcsálók 17. kromoszóma), és a TNF-β fehérjét kódoló gén mindkét esetben (ember és rágcsáló) megelőzi az előzőt. Ez a két gén egyetlen példányban található és körülbelül 3 kb méretű.

Tekintettel arra a tényre, hogy a TNF-α gén promóter régiójának megfelelő szekvencia több kötőhelyet tartalmaz egy „nukleáris faktor kappa B” (NF-κB) néven ismert transzkripciós faktorhoz, sok szerző úgy véli, hogy expressziója ettől függ tényező.

A TNF-β gén promóter régiója viszont kötőszekvenciát tartalmaz egy másik proteinhez, melyet "High Mobility Group 1" (HMG-1) néven ismert.

Fehérje szinten

A tumor nekrózis-alfa faktor két formáját leírták: az egyik membránhoz kötött (mTNF-α), a másik pedig mindig oldódó (sTNF-α). A béta-daganatos nekrózis faktor viszont csak oldható formában (sTNF-β) létezik.

Emberekben a TNF-a membránformája alig több mint 150 aminosavmaradékot tartalmazó polipeptidből áll, amelyek 76 további aminosav "vezető" szekvenciájához kapcsolódnak. Látható molekulatömege körülbelül 26 kDa.

Ennek a proteinnek a membrán felé történő transzlokációja történik a szintézise során, és ezt a formát „TNF-α konvertáló enzim” néven ismert enzim „konvertálja” oldható formává (17 kDa), amely képes az mTNF-α-t sTNF-re transzformálni. -α.

A cselekvés mechanizmusa

A daganatos nekrózis faktor (TNF) csoportjába tartozó proteinek funkciójukat elsősorban az emberi test sejtjeiben és más állatokban levő specifikus receptorokkal való kapcsolatának köszönhetően gyakorolják.

A test legtöbb sejtjének plazmamembránján a TNF fehérjékre kétféle receptor van, kivéve az eritrocitákat: I. típusú receptorok (TNFR-55) és II. Típusú receptorok (TNFR-75).

A receptorok mindkét típusa szerkezeti homológiát mutat a TNF fehérjék extracelluláris kötőhelyéhez viszonyítva, és ezekhez hasonló affinitással kötődnek. Eltérnek az intracelluláris jelátviteli útvonalakon, amelyek akkor aktiválódnak, amikor a ligand-receptor kötődés folyamata megtörtént.

Sejthalál vagy túlélés, amelyet a TNF fehérjék közvetítenek. Az apoptotikus út a grafikon bal oldalán, a jobb oldalon az "túlélési" útvonal látható (Forrás: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) a Wikimedia Commons segítségével)

A TNF ligandum-receptor kölcsönhatása bármelyik receptorával elősegíti három receptor kötődését oldódó TNF-α-trimerhez (receptor trimerizáció), és ez az interakció sejtes válaszokat vált ki, még akkor is, ha a receptorok csupán 10% -a el van foglalva.

Csatlakozás az I. típusú vevőkészülékeknél

A ligand-receptor kötés az I. típusú receptorokkal "toborzási platformként" szolgál más jelátviteli fehérjék számára a receptorok citoszol doménjeibe (belső rész). Ezek közül a fehérjék közül az első "érkezik" a TRADD fehérje vagy a TNFR-1 receptorhoz társított haláldoménnel rendelkező protein (TNFR-1-hez kapcsolódó haláldomén protein).

TNFR1 jelátviteli út. A szaggatott szürke vonal több lépést jelent.

Ezt követően három további mediátort toboroznak: a receptorokkal kölcsönhatásban lévő 1. protein (RIP1), a Fas-asszociált haláldomén protein (FADD) és a TNF receptorral társított 2. faktor (TRAF2, TNF receptorral társított 2. faktor).

II. Típusú receptorok

Amikor a TNF a II. Típusú receptorokhoz kötődik, ez a TRAF2 fehérje közvetlen toborzásához vezet, amely viszont toborozza a TRAF1 fehérjét. Ezek a fehérjék aktiválják a MAPK fehérje útvonalakat (mitogén-aktivált protein-kináz), amelyek az eukariótákban az intracelluláris jelátvitel szempontjából nagyon fontosak.

A TNF-faktorok receptorokhoz történő kötődése után aktiválódó jelátviteli útvonalak sokasága a specifikus transzkripciós faktorok aktiválásával is összefügg, amelyek olyan általános reakciókat vált ki, amelyeket a TNF fehérjék biológiai „hatásainak” neveznek..

Funkció

A TNF-α-proteint elsősorban az immunrendszer makrofágai, míg a TNF-β-proteint a T-limfociták termelik, azonban kimutatták, hogy a test más sejtjei szintén előállítják ezeket a tényezőket, bár kisebb mértékben.

A daganatos nekrózis tényezőt széles körben tanulmányozták annak normál fiziológiás folyamatokra, valamint akut és krónikus gyulladásos kóros folyamatokra, autoimmun betegségekre és különféle rákos fajtákkal kapcsolatos gyulladásos folyamatokra gyakorolt ​​hatása szempontjából.

Ezek a fehérjék gyors súlycsökkenéssel járnak akut bakteriális fertőzések, rák és szeptikus "sokk" esetén.

Három különféle biológiai aktivitást írtak le a tumor nekrózis faktorra:

- citotoxicitás tumorsejtekkel szemben

- az adipocita lipoprotein lipáz (LPL) és

- a myocyták (izomsejtek) membránjának nyugalmi képességének csökkentése.

A TNF-α membrán formája elősegíti a citotoxicitást és szerepet játszik a TNF paracrin aktivitásában bizonyos szövetekben.

Ha stimulust, például bakteriális endotoxint érzékelnek, ezt a formát proteolitikusan lehasítják egy rövidebb polipeptiddé (17 kDa), amely nem-kovalens módon társulhat három másik egyenlő polipeptiddel, és harang alakú trimeri képezhet, amely megfelel a rövidebb formának. aktív TNF a szérumban és más testfolyadékokban.

Biológiai funkcióik között a TNF fehérjék hozzájárulhatnak a limfociták és leukociták aktiválásához és migrációjához, valamint elősegítik a sejtek proliferációját, differenciálódását és apoptózist.

inhibitorok

Számos kezelõ orvos TNF protein inhibitorokat ír fel az autoimmun betegségben szenvedõ betegek számára (anti-TNF terápia). Ezek az anyagok a következők: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab és certolizumab pegol.

A felhasználás leggyakoribb formája a comb vagy a has szubkután injektálása, sőt a közvetlen vénás infúziót is gyakorolják. Annak ellenére, hogy ezeknek az anyagoknak egy része mennyire segíthet bizonyos betegekben, felhasználásukhoz vannak bizonyos káros hatások, ideértve a fertőzések, például a tuberkulózis vagy más gombás fertőzések megnövekedett kockázatát.

Nem farmakológiai "természetes" gátlók

A TNF fehérjék (I és II típusú) membránreceptorának néhány "vágott" fragmentumát TNF-kötő fehérjékként is ismerték (TNF-BP-k, tumorekróziós faktor-kötő proteinek) a vizeletben rákban, AIDS-ben vagy szepszisben szenvedő betegek.

Egyes esetekben ezek a fragmensek gátolják vagy semlegesítik a TNF fehérjék aktivitását, mivel megakadályozzák a ligand-receptor kölcsönhatást.

A kurkumból és a gránátalmából származó egyes növényi termékekben a TNF fehérjék egyéb „természetes” inhibitorait is kimutatták, bár ennek vizsgálata még folyamatban van.

Irodalom

1. Baud, V., és Karin, M. (2001). Szignál transzdukció tumor nekrózis faktor és rokonai szerint. Tendenciák a sejtbiológiában, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Faktor nekrózis daganat. Ráklevelek, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, és Ivashkiv, LB (2016). TNF biológia, patogén mechanizmusok és kialakuló terápiás stratégiák. Nature Reviews Rheumatology, 12. (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., és Bałkowiec-Iskra, E. (2014). A daganatos nekrózis faktor gátlói - ismeretek állapota. Az orvostudomány archívuma: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ és Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumornekrózis-faktor: pleiotróp citokin és terápiás célpont. Az orvostudomány éves áttekintése, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H. és Hymowitz, SG (2010). A tumor nekrózis faktor (TNF) felépítése és működése a sejt felszínén. A sejtjelzés kézikönyve (265-275. Oldal). Academic Press.