A p53 egy apoptózis promóterfehérje, amely a celluláris stressz érzékelőjeként reagál a hiperproliferatív jelekre, a DNS károsodásokra, hipoxiára, a telomer lerövidítésére és egyebekre.
Génjét eredetileg onkogénnek nevezték, amely a rák különböző típusaival kapcsolatos. Ma már ismert, hogy daganatszupresszáló képességgel rendelkezik, de alapvető fontosságú a sejtek túlélésében, ideértve a rákos sejteket is.
A p53 protein szerkezete (Forrás: Protein Data Bank. David Goodsell. Via Wikimedia Commons segítségével)
Képes megállítani a sejtciklusot, lehetővé téve a sejt számára a kóros károsodások alkalmazkodását és túlélését, vagy visszafordíthatatlan károsodások esetén apoptózis vagy "öregedés" útján kiválthatja a sejt öngyilkosságot, amely megállítja a sejtosztódást.
A p53 fehérje számos különféle sejtfolyamatot képes pozitív vagy negatív módon szabályozni, fenntartva a homeosztázist normál körülmények között.
Transzkripciós tényezőként katalogizálva a p53 szabályozza a ciklin-függő p21 kinázt kódoló gén transzkripcióját, amely felelős a sejtciklusba történő belépés szabályozásáért.
Normál körülmények között a sejtek alacsony p53-szintjei vannak, mivel az aktiválásuk előtt kölcsönhatásba lépnek az MDM2 fehérjével, amely ubiquitin-ligázként működik, és jelzi azt a proteaszómákban történő lebontásra.
Általában a DNS-károsodás okozta stressz a p53 fokozott foszforilációjához vezet, ami csökkenti az MDM2 fehérje kötődését. Ez a p53 koncentrációjának növekedéséhez vezet, amely lehetővé teszi transzkripciós faktorként való működését.
A P53 kötődik a DNS-hez, hogy transzkripciós faktorként működjön, gátolja vagy elősegítse a gének transzkripcióját. Az összes DNS-hely, amelyhez a protein kötődik, a konszenzusszekvenciák 5'-régiójában található.
Szerkezet
A p53 fehérje szerkezete három régióra osztható:
(1) Egy aminoterminális, amely rendelkezik a transzkripciós aktivációs régióval; A fehérje szabályozására szolgáló 6 ismert foszforilációs hely közül 4 található ott.
(2) Egy központi régió, amely erősen konzervált szekvenciák blokkjait tartalmazza, ahol a legtöbb onkogén mutáció található.
Ez a régió szükséges a p53 DNS-szekvenciákhoz való specifikus kötődéséhez, és megfigyelték, hogy vannak olyan kötőhelyek is a fémionokhoz, amelyek fenntartják a fehérje konformációs elrendezését.
(3) egy karboxil-terminális, amely tartalmazza az oligomerizációs és a nukleáris lokalizációs szekvenciákat; két másik foszforilációs hely található ezen a végén. Ezt a régiót a tudósok a p53 legbonyolultabb leírásának írták le.
A p53 karboxil-terminálisa olyan régiót tartalmaz, amely negatívan szabályozza a p53 specifikus kötőképességét a DNS-hez.
A p53 fehérjén belül öt domén konzerválódik a kétéltűektől a főemlősökig; az egyik az aminoterminális végén helyezkedik el, a másik négy a középső régióban helyezkedik el.
Jellemzők
Két lehetséges funkciót azonosítottak a p53 fehérjére; az első a sejtek differenciálódásának elősegítésében, a második pedig a sejtciklus genetikai kontrollpontjaként a DNS-károsodásra adott válaszként.
A p53 protein indukálja a B limfocitákban a differenciálódást a korai és a fejlett stádiumokból, részt vesz a fő hisztokompatibilitási komplex elrendezésében.
A p53 magas koncentrációban található a hererákos szemfejű tubulusokban, különösen azokban a sejtekben, amelyek a meiosis pachyten stádiumában vannak, ahol a sejtek transzkripciója megáll.
A Xenopus Iaevis petesejtjeiben és korai embrióiban szintén magas a p53 fehérje koncentrációja, ami azt sugallja, hogy döntő szerepet játszhat az embriók korai fejlődésében.
A géntechnológiával módosított egerekkel végzett kísérletek, amelyeknél a p53 fehérje gént törölték, azt mutatják, hogy expressziója nem elengedhetetlen az embriógenezis korai szakaszaiban, de fontos szerepet játszik az patkányok fejlődésében.
A P53-at az UV-fénnyel történő magas besugárzás, az ionizáló sugárzás, a mitomicin C, az etopozid, a DNS-restrikciós enzimek sejtmagba történő bejuttatása és az in situ DNS-transzfekció által okozott DNS-károsodások aktiválják.
Sejtes ciklus
Ha a DNS-károsodást nem javítják meg a replikatív szintézis vagy mitózis előtt, akkor mutagén elváltozások terjedhetnek. A p53 alapvető szerepet játszik károsodás-detektorként a sejtciklus genomjában és a G1 fázis őreként.
A p53 protein a sejtciklus előrehaladását elsősorban 3 gén aktiválásával szabályozza: AT, p53 és GADD45. Ezek egy olyan jelátviteli út részét képezik, amely a sejtciklus leállítását okozza a DNS károsodása után.
A p53 protein stimulálja a p21 gén transzkripcióját is, amely kötődik a G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk és ciklin D komplexekhez, és gátolja ezek aktivitását, ami a pRb (retinoblastoma protein) hipofoszforilációját eredményezi.) és ezáltal a sejtciklus leállítása.
A p53 protein részt vesz a p21Waf1 transzkripció indukciójában, ami a sejtciklus leállítását eredményezi a G1-ben. Hozzájárulhat a G2 ciklus leállításához azáltal, hogy indukálja a GADD45, p21, 14-3-3 transzkripcióját és elnyomja a B ciklin transzkripcióját.
A sejtciklus G2 fázisának megállításában részt vevő biokémiai útvonalakat a CdC2 szabályozza, amelynek négy transzkripciós célpontja van: p53, GADD45, p21 és 14-3-3.
A mitózisba való belépést a p53 is szabályozza, mivel ez a protein negatívan szabályozza a ciklin B1 gén és a Cdc2 gén expresszióját. Mindkettő egyesülése szükséges a mitózisba való belépéshez. Úgy gondolják, hogy ez annak biztosítása érdekében történik, hogy a sejtek ne kerüljék ki a kezdeti elzáródást.
Egy másik p53-függő mechanizmus a p21 és a proliferáló sejtmag-antigén (PCNA) közötti kötés, ez a replikációs DNS-polimeráz fő komplementer alegysége, amely a DNS-szintézishez és -javításhoz szükséges.
betegségek
A p53 fehérjét többek között a "genom őre", "halálcsillag", "jó zsaru, rossz zsaru", "tumorgenezis akrobatja", mivel fontos funkciókat tölt be mind patológiákban, mind rákban.
A rákos sejteket általában megbontják, és túlélésük és szaporodásuk a p53 által szabályozott utak változásaitól függ.
Az emberi daganatokban megfigyelt leggyakoribb változások a p53 DNS-kötő doménjében vannak, amelyek megzavarják annak transzkripciós faktorként való működését.
Az emlőrákban szenvedő betegek molekuláris és immunhisztokémiai elemzései kimutatták, hogy a p53 protein rendellenesen halmozódik fel a tumorsejtek citoplazmájában, messze a normál helyétől (mag), ami látszólag a daganat funkcionális / konformációs inaktivációjának bizonyos típusát jelzi. fehérje.
A p53 fehérje szabályozó MDM2 fehérje rendellenes felhalmozódása a legtöbb daganatban, különösen a szarkómákban.
A HPV által expresszált E6 vírusfehérje specifikusan kötődik a p53 fehérjéhez és indukálja annak lebomlását.
A kutatók számára a p53 fehérje paradigma marad, mivel a legtöbb pontmutáció stabil, de "inaktív" fehérje szintéziséhez vezet a tumorsejtek magjában.
Li-Fraumeni szindróma
Mint már említettük, a p53 protein döntő szerepet játszik a rák több osztályának kialakulásában, és a Li-Fraumeni szindrómában szenvedő betegek családjai közül sokan hajlamosak ezekre.
A Li-Fraumeni-szindrómát először 1969-ben írták le. Ez egy örökletes genetikai állapot, amelynek alapjául szolgáló mechanizmus a p53 gén különböző csíravonal-mutációival kapcsolatos, amelyek végül különböző típusú rákokhoz vezetnek az emberekben.
Kezdetben ezeknek a mutációknak hitték a felelősséget a csontdaganatokban és a lágyszöveti szarkómákban, valamint a premenopauzális emlőkarcinómában, agydaganatokban, neokortikális karcinómákban és leukémiákban; mindegyik különböző életkorú betegekben, fiatalkorúktól felnőttekig.
Jelenleg számos tanulmány kimutatta, hogy ezek a mutációk egyebek mellett melanómák, gyomor- és tüdődaganatok, hasnyálmirigy-karcinómák.
Irodalom
- Aylon, Y. és Oren, M. (2016). A p53 paradoxona: Mi, hogyan és miért? A Cold Spring Harbor perspektívái az orvostudományban, 1–15.
- Chen, J. (2016). A p53 sejtciklus-leállása és apoptotikus funkciója a tumor megindításában és progressziójában. A Cold Spring Harbor perspektívái az orvostudományban, 1–16.
- Hainaut, P. és Wiman, K. (2005). 25 éves p53 kutatás (1. kiadás). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V. és Kastan, MB (1992). A vad típusú p53 a sejtciklus ellenőrzőpontjának meghatározója a besugárzást követően. Nati. Acad. Sci., 89 (augusztus), 7491–7495.
- Levine, AJ és Berger, SL (2017). Az epigenetikus változások és a p53 fehérje közötti kölcsönhatás az őssejtekben. Genes & Development, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). A p53 út. Journal of Pathology, 187, 112–126.
- Prives C. és Manfredi, J. (1993). A p53 tumor szuppresszor fehérje: ülés áttekintése. Genes & Development, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Csíravonal TP53 mutációk és Li-Fraumeni szindróma. Human Mutation, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER és Brown, KA (2015). p53: Védelem a daganatok növekedése ellen, a sejtciklusra és az apoptózisra gyakorolt hatásokon túl. Cancer Research, 75 (23), 5001–5007.