- Történelem
- Szerkezet
- Szintézis
- Jellemzők
- vevők
- Gyulladás
- inhibitorok
- Kapcsolódó betegségek
- Klinikai alkalmazás
- Példák a prosztaglandinokra
- Irodalom
A prosztaglandinok hormonszerű anyagok előállítása és helyi hatásúak, rendkívül rövid élettartamúak, többszörösen telítetlen zsírsavakból és oxigénből állnak, széles hatáserővel bírnak. A legtöbb eukarióta, szinte minden szerv és sejttípus termel.
A prosztaglandinok (rövidítve PG) a nevükkel tartoznak annak a ténynek köszönhetően, hogy először elkülönítették őket a juh prosztata alól. Az esszenzoidoknak nevezett esszenciális zsírsavcsalád tagjai, amelyek arra utalnak, hogy 20 szénatommal rendelkeznek (a görög "eikosi" gyökér, amelyet e kifejezés alkotására használt, húsz jelentést jelent).
Forrás: Calvero.
Multifunkcionalitásuk ellenére az összes prosztaglandin azonos molekulaszerkezettel rendelkezik. Az arachidonsavból származnak, amely viszont a sejtmembránok foszfolipideiből származik.
Szükség esetén ezeket felszabadítják, felhasználják és lebontják inaktív vegyületekké, mindaddig, amíg a szövetekből nem vándorolnak, ahol szintetizálódnak.
A prosztaglandinok a hormonoktól abban különböznek, hogy: 1) nem specializált mirigyek termelik őket; és 2) nem tárolható és nem szállítható messze a szintézis helyétől. Ez az utolsó tény annak a ténynek köszönhető, hogy néhány másodperc alatt lebomlanak. Azonban ezeket autokoidoknak vagy szöveti hormonoknak is nevezik.
Történelem
1930-ban R. Kurzrok és CC Lieb arról számoltak be, hogy az emberi méh endometrium ritmikusan összehúzódik és ellazult, amikor spermába kerül. 1935-ben az USA von Euler közölte, hogy az ilyen típusú összehúzódás egy eddig ismeretlen telítetlen lipid-típus, amelyet prosztaglandinnek nevezett, hatása okozta.
1957-ben, S. Bergström és J. Sjövall először számoltak be az arachidonsavból történő szintézisről és a prosztagandin (PGF 2α) kristályos formájában történő izolálásáról. 1960-ban ezek a szerzők beszámoltak egy második prosztaglandin (PGE 2) tisztításáról.
1962 és 1966 között S. Bergström (B. Samuelssonnal együttműködve) és a DA van Dorp csapata beszámolt arról, hogy elérték a PGE 2 szintézisét az arachidonsavból, és meghatározták a PGF 2α és PGE 2 kristályszerkezeteit..
Ezek a felfedezések lehetővé tették a prosztaglandinok szintézisét elegendő mennyiségben a farmakológiai vizsgálatok elvégzéséhez. 1971-ben a JR Vane beszámolt arról, hogy az aszpirin és a nem szteroid gyulladásgátlók gátolják a prosztaglandin szintézist.
A prosztaglandinokkal kapcsolatos kutatásaikért S. von Euler 1970-ben, valamint S. Bergström, B. Samuelsson és R. Vane 1982-ben Nobel-díjat kapott az orvostudományban és élettanban.
Szerkezet
A prosztaglandinok egy hipotetikus lipidből, úgynevezett prostanoinsavból származnak, 20 szénatommal, amelyek közül a 8 és 12 közötti számú ciklopentángyűrűt képezik, az 1-7 és 12 és 20 közötti számú megfelelő láncot alkotnak párhuzamos (az úgynevezett R1 és R2), amelyek az említett gyűrűtől indulnak.
16 vagy több prosztaglandin van, amelyeket főként PG betűszó jelöl, és ehhez egy harmadik betűt (A - I) adnak, amely a ciklopentángyűrű szubsztituenseit jelöli, és egy alszámot, amely egy olyan számból áll, amely jelzi a kötések összegét párhuzamos az R1-ben és R2-ben, és néha szimbólummal is, amely más szerkezeti részleteket jelöl.
A ciklopentángyűrű szubsztituensei lehetnek például: A = α, β-telítetlen ketonok (PGA); E = β-hidroxi-ketonok (PGE); F = 1,3-diolok (PGF). A PGA - OFJ a prosztaglandinok elsődleges csoportjai.
Abban az esetben, a PGF 2, a rövidítés azt jelzi, hogy ez egy olyan csoport, F prosztaglandin két kettős kötést R1 és R2. A PGF α esetében az α azt jelzi, hogy a 9 szénatom OH csoportja a ciklopentán gyűrű azonos oldalán helyezkedik el, mint az R1, míg a PGF β esetében β az ellenkezőjét jelzi.
Szintézis
A prosztaglandin szintézis fokozódik a sejtmembránokat megbontó ingerekre adott válaszként, például kémiai irritáló hatás, fertőzés vagy mechanikai trauma. A gyulladásos mediátorok, például citokinek és komplementek kiváltják ezt a folyamatot.
Hidrolízis foszfolipáz 2 okok foszfolipidek a sejtmembránban átalakulni arachidonsav, a prekurzor a legtöbb eikozanoidok. A ciklooxigenázok (COX enzimek) által végzett katalízis, más néven prosztaglandin H szintetázok, az arachidonsavat PGH 2 -vá alakítja.
Az emberi sejtek ciklooxigenázok két izoformáját termelik, a COX-1-et és a COX-2-t. Ezeknek az aminosavszintű homológiája 60%, és háromdimenziós struktúrában hasonlóak, azonban a különböző kromoszómákból származó gének kódolják őket.
COX-1 és COX-2 katalizálják két reakciólépést: 1) képződését a ciklopentán-gyűrű, és további két O 2 molekula, képezve PGG 2; 2) átalakítása hidroperoxicsoport, hogy egy OH-csoportot, alkotnak PGH 2. Más enzimek hatására a PGH 2 átalakul a többi prosztaglandinná.
Annak ellenére, hogy ugyanazon reakció lépéseit katalizáljuk, a COX-1 és a COX-2 közötti eltérések a sejtek elhelyezkedésében, expressziójában, szabályozásában és a szubsztrát igényeiben meghatározzák, hogy mindegyik megindítja a szerkezetileg és funkcionálisan eltérő prosztaglandinok szintézisét.
Jellemzők
Mivel hatásmechanizmusuk és élettani hatásaik széles spektruma nagyon nehéz, nehéz összeállítani a prosztaglandinok funkcióinak kimerítő és részletes listáját.
Általában ezeket a funkciókat a két érintett COX enzim alapján lehet osztályozni (a közelmúltban felmerült egy harmadik COX enzim létezése).
A COX-1 elősegíti a napi test homeosztázisához szükséges prosztaglandinek állandó szintézisét, amelyek modulálják a véráramlást, az emésztőrendszer és a légzőrendszer izmainak összehúzódását és relaxációját, a hőmérsékletet, a gyomor és a bél nyálkahártyájának proliferációját, vérlemezke funkció és antitrombogenezis.
A COX-2 elősegíti a prosztaglandinok átmeneti szintézisét, amely szükséges az esetleges élettani folyamatokhoz, illetve olyan betegségek vagy traumás károsodások gyógyulásához, amelyek modulálják a gyulladást, lázat, fájdalmat, hegesedést, a vese stresszhez való alkalmazkodást, a trabekuláris csontlerakódást, ovuláció, placentáció, méh összehúzódások és szülés.
vevők
A funkciók széles skálájának teljesítéséhez a prosztaglandinek kötődniük kell a célsejtek specifikus receptoraihoz (felszíni fehérjékhez, amelyekhez kötődnek). A prosztaglandinok működési módja talán kevésbé függ molekuláris szerkezetüktől, mint ezek a receptorok.
A test minden szövetében vannak prosztaglandin receptorok. Noha ezeknek a receptoroknak közös szerkezeti jellemzői vannak, specifikusak a prosztaglandinek primer csoportjaira.
Például a PGE 2 receptorokhoz kötődik, DP, EP 1, EP 2, EP 3, és az EP 4; Az PGI 2 kötődik az IP vevőhöz; PGF 2 α kötődik az FP receptorhoz; A TXA 2 kötődik a TP receptorhoz.
A prosztaglandinok és ezek a receptorok a G fehérjéknek nevezett szabályozó molekulák egy csoportjával működnek, amelyek képesek a sejtmembránokon keresztül jeleket továbbítani, amelyet transzdukciónak hívnak.
Egy komplex molekuláris mechanizmuson keresztül a G-fehérjék kapcsolókként működnek, amelyeket be- és kikapcsolhatnak.
Gyulladás
A gyulladás négy klasszikus tünete az ödéma, bőrpír, magas hőmérséklet és fájdalom. A gyulladás egy immunrendszer reakciója a mechanikai traumákra, kémiai ágensekre, égési sérülésekre, fertőzésekre és különféle kóros betegségekre. Ez egy olyan adaptáció, amely általában lehetővé teszi a szövetek gyógyulását és helyreállítja a fiziológiai egyensúlyt.
A tartós gyulladás részt vehet a szövet- és szervkárosodás, az ízületi gyulladás, a rák, valamint az autoimmun, kardiovaszkuláris és neurodegeneratív betegségek kialakulásában. Három prosztaglandin, különösen PGE 2, PGI 2 és PGD 2 játszik alapvető szerepet a gyulladás kialakulásában és időtartamában.
A PGE 2 a legelterjedtebb és funkcionálisan legkülönfélébb prosztaglandin. Nagyon érdekes, mivel részt vesz a gyulladás négy klasszikus tünetében.
Ödémát, bőrpírot és megnövekedett hőmérsékletet okoz az artériák kitágulásának és az érér permeabilitásának fokozásával. Fájdalmat okoz, mivel közvetlenül az idegrendszerre hat.
Az PGI 2 nagy teljesítményű értágító, amelynek nagy jelentősége van a szív homeosztázisának szabályozásában. Ez a leggyakoribb prosztaglandin az ízületi ízületek szinoviális folyadékában. A PGD 2 jelen van mind az idegrendszerben, mind a perifériás szövetekben. Mindkét prosztaglandin akut ödémát és fájdalmat okoz.
inhibitorok
Az acetil-szalicilsavat (AAC) vagy aszpirint 1899-től a Bayer német gyógyszergyártó cég forgalmazta. 1971-ben megállapították, hogy az aszpirin a prosztaglandin szintézis gátlásával működik.
Az AAC acetilezéssel kovalens kötést képez a ciklooxigenáz enzimek aktív helyével (COX-1, COX-2). Ez a reakció visszafordíthatatlan, és inaktív AAC-COX komplexet hoz létre. Ebben az esetben a sejteknek új COX molekulákat kell termelniük a prosztaglandin termelésének folytatása érdekében.
A prosztaglandin termelés gátlása csökkenti az általuk okozott gyulladást és fájdalmat. Más fontos funkciókat szintén érint.
A prosztaglandinok modulálják a gyomor nyálkahártyájának regenerációját, amely megvédi a gyomrot a saját savaitól és enzimeitől. A nyálkahártya integritásának elvesztése fekélyek megjelenését okozhatja.
Az AAC mellett számos más nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) úgy működik, hogy gátolja a prosztaglandin szintézist a COX enzimek inaktiválásával.
Számos, általánosan használt NSAID (zárójelben szereplő kereskedelmi név): acetaminofen vagy paracetamol (Tylenol ®), diklofenak (Voltaren ®), etodolac (Lodine ®), ibuprofen (Motrin ®), indometacin (Indocin ®), ketoprofen (Orudis ®), meloxicam (Movimex ®), naproxen (Naprosyn ®), piroxicam (Feldene ®).
Kapcsolódó betegségek
A prosztaglandinok termelődésének és működésének zavara reproduktív problémákkal, gyulladásos folyamatokkal, szív-érrendszeri betegségekkel és rákkal jár.
A prosztaglandinok nagyon fontosak: 1) simaizom-összehúzódásokban és gyulladásokban, amelyek befolyásolják a menstruációs ciklust és a szülést; 2) az immunválasz, amely befolyásolja a petesejt beültetését és a terhesség fenntartását; 3) érrendszeri hang, amely befolyásolja a vérnyomást a terhesség alatt.
A prosztaglandinok szabályozásának hiánya által okozott reproduktív problémák közé tartozik a dysmenorrhea, endometriosis, menorrhagia, meddőség, vetélés és a terhesség hypertonia.
A prosztaglandinok kontrollálják a test gyulladásos folyamatait és a hörgők összehúzódását. Ha a gyulladás a normálnál hosszabb ideig tart, reumatoid artritisz, uveitisz (szemgyulladás) és különféle allergiás betegségek, beleértve az asztma is kialakulhatnak.
A prosztaglandinok kontrollálják a kardiovaszkuláris homeosztázt és az érrendszeri aktivitást. Ha a prosztaglandin aktivitás nem megfelelő, szívroham, trombózis, trombofília, rendellenes vérzés, atherosclerosis és perifériás érrendszeri betegség fordulhat elő.
A prosztaglandinek immunszuppresszív hatással rendelkeznek, és aktiválhatják a rákkeltő anyagokat, elősegítve a rák kialakulását. A COX-2 enzim túlexpressziója felgyorsíthatja a daganatosodást.
Klinikai alkalmazás
A prosztaglandinok 1990-ben robbantak fel a klinikai helyszínen. Alapvető fontosságúak a glaukóma kezelésében, mivel képesek az intraokuláris nyomást csökkenteni.
A prosztaciklin (PGF 2) a vérlemezke-aggregáció leghatékonyabb inhibitora. Lebontja a vérlemezke-aggregációkat is, amelyek a keringési rendszerben már jelen vannak. A prosztaciklin jótékony hatással van pulmonalis hipertóniában szenvedő betegek kezelésére.
A szintetikus PGE 1-et és PGE 2- t használják a szülés indukálására. A PGE 1-et arra használják, hogy a ductus arteriosus nyitva maradjon gyermekkori veleszületett szívbetegségben.
Az exogén prosztaglandinnal történő kezelés segíthet azokban az esetekben, amikor az endogén prosztaglandintermelés hiányos.
Példák a prosztaglandinokra
A PGE 2 a prosztaglandin, amely a különféle szövetekben található, ezért nagyon változatos funkciókkal rendelkezik. Részt vesz a fájdalom kezelésében, az értágításban (védi az ischaemia ellen) és a hörgőgörcsön, a gyomorvédelemben (modulálja a sav kiválasztását és a vér áramlását a gyomorból), a nyálkahártyában és a lázban.
Az endometriumban a PGE 2 koncentrációja növekszik a menstruációs ciklus luteális szakaszában, és a menstruáció alatt eléri a maximumot, jelezve, hogy ez a prosztaglandin fontos szerepet játszik a nők termékenységében.
A PGD 2 jelen van a központi idegrendszerben és a perifériás szövetekben. Homeosztatikus és gyulladásos képességgel rendelkezik. Részt vesz az alvás és a fájdalom érzékelésében. Részt vesz az Alzheimer-kórban és az asztmában.
A PGF 2 α jelen van a hörgők simaizomjában, az erekben és a méhben. Részt vesz a hörgőszűkületben és az érrendszer tónusában. Abortuszokat okozhat.
Az A 2 és B 2 tromboxánok (TxA 2, TxB 2) a vérlemezkékben jelen lévő prosztaglandinok. A prosztaciklin (PGF 2) egy prosztaglandin, amely jelen van az artériás endotéliumban.
A TxA 2 és a TxB 2 vazokonstriktorok, amelyek elősegítik a vérlemezke-aggregációt. A PGF 2 ellentétes. A keringési rendszer homeosztázisa ezen prosztaglandinok kölcsönhatásától függ.
Irodalom
- Curry, SL 2005. Nem szteroid gyulladáscsökkentők: áttekintés. Az American Animal Hospital Association, 41, 298–309.
- Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID-k: Új trükkök tanulása régi drogokból. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
- Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. A farmakológia alapelvei: a gyógyszeres kezelés patofiziológiai alapjai. Wolters Kluwer, Philadelphia.
- Greeley, WJ 1987. Prostaglandinok és a szív-érrendszer: áttekintés és frissítés. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
- Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandinok, leukotriének és más eikozanoidok - a biogenezistől a klinikai alkalmazásig. Wiley-VCH, Weinheim.
- Miller, SB 2006. Prostaglandinok egészségben és betegségekben: áttekintés. Szemináriumok az ízületi gyulladásról és a reumatizmusról, 36, 37–49.
- Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandinok és rokon anyagok. Elsevier, Amszterdam.
- Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandinok és gyulladás. Arteriosclerosis, thrombosis és érrendszeri biológia, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
- Silpa, SR 2014. Prostaglandinok és típusai. PharmaTutor, 2; 31-37.
- Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW, 2008. A biokémia alapjai - élet molekuláris szinten. Wiley, Hoboken.